がん
トリプルネガティブ乳がんにおけるLINKのつながり

Sci. Signal. 09 Feb 2016:
Vol. 9, Issue 414, pp. ec24
DOI: 10.1126/scisignal.aaf4266

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

A. Lin, C. Li, Z. Xing, Q. Hu, K. Liang, L. Han, C. Wang, D. H. Hawke, S. Wang, Y. Zhang, Y. Wei, G. Ma, P. K. Park, J. Zhou, Y. Zhou, Z. Hu, Y. Zhou, J. R. Marks, H. Liang, M.-C. Hung, C. Lin, L. Yang, The LINK-A lncRNA activates normoxic HIF1α signaling in triple-negative breast cancer. Nat. Cell Biol. 18, 213-224 (2016). [PubMed]

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ヒト上皮増殖因子受容体2（HER2）が欠如した細胞からなり、治療選択肢が限られている。低酸素誘導因子1α（HIF-1α）は、通常は低酸素条件下でのみ安定化されて活性化する転写因子であり、そのような条件下で血管新生を亢進し、生存を促進し、代謝リプログラミングを引き起こす。Linらは、長鎖非コードRNA（lncRNA）であるLINK-A（long intergenic noncoding RNA for kinase activation、キナーゼ活性化のための長鎖遺伝子間非コードRNA）が、TNBCにおいて正常な酸素条件下でのHIF-1αの異常な安定化を引き起こすシグナル伝達経路を媒介することを見出した。LINK-Aの存在量は、TNBC組織では隣接する正常組織やシングルまたはダブルネガティブ腫瘍よりも多かった。たいていのIncRNAと異なり、LINK-Aは主に細胞質に局在し、そこで上皮増殖因子受容体（EGFR）、TNBCの進行と転移を促進する受容体である膜貫通糖タンパク質GPNMB、そしてHIF-1αと間接的に会合する。さらに、LINK-Aは乳腺腫瘍キナーゼ（BRK）やロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）と直接的に会合する。TNBC細胞株であるMDA-MB-231細胞では、ヘパリン結合性上皮増殖因子（HB-EGF）への曝露によってEGFRとGPNMBのヘテロ二量体化とEGFR、GPNMB、BRK、HIF-1αのリン酸化が誘導される。HB-EGFによって刺激されると、EGFRがGPNMBのTyr⁵²⁵をリン酸化し、それによってEGFRとGPNMBが相互作用し、その後、BRKのTyr³⁵¹がリン酸化されてBRKが活性化する。LINK-Aは、BRKをEGFR-GPNMBヘテロ二量体へと動員し、BRKの立体構造変化を促進させることによってTyr³⁵¹のリン酸化を可能にしていた。BRKはHIF-1αのTyr⁵⁶⁵をリン酸化し、このリン酸化イベントによって、正常酸素分圧条件下での分解の引き金となる翻訳後修飾であるHIF-1αのプロリルヒドロキシル化が妨げられた。LRRK2はHIF-1αのSer⁷⁹⁷をリン酸化し、それによってHIF-1αと転写共役因子p300の相互作用が促進された。正常酸素分圧下のMDA-MB-231細胞では、HB-EGFがHIF-1α標的遺伝子の転写を促進した。MDA-MB-231細胞のLINK-Aをノックダウンさせると、HIF-1αの転写活性が損なわれ、マウスへの異種移植片の増殖が抑制された。TNBC患者由来のサンプルでは、GPNMB、BRK、HIF-1αのTyr⁵⁶⁵とSer⁷⁹⁷のリン酸化がいずれも増加しており、これが生存期間の短縮と相関した。今回の結果は、lncRNAとタンパク質の相互作用によって仲介されるHB-EGF誘導性シグナル伝達経路を見出したとともに、TNBC治療の標的候補を明らかにするものである。