Hippoによって調節される抗ウイルス防御

Sci. Signal. 11 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 474, eaan4043
DOI: 10.1126/scisignal.aan4043

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

Q. Zhang, F. Meng, S. Chen, S. W. Plouffe, S. Wu, S. Liu, X. Li, R. Zhou, J. Wang, B. Zhao, J. Liu, J. Qin, J. Zou,X.-H. Feng, K.-L. Guan, P. Xu, Hippo signalling governs cytosolic nucleic acid sensing through YAP/TAZ-mediated TBK1 blockade. Nat. Cell Biol. 19, 362-374 (2017)
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N. Muñoz-Wolf, E. C. Lavelle, Hippo interferes with antiviral defences. Nat. Cell Biol. 19, 267-269 (2017)
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Hippoシグナル伝達経路は、栄養状態や細胞密度に応じて抗ウイルス反応の強度を調節する。

要約

ウイルス感染中に細胞質核酸が検出されると、キナーゼTBK1が関与する自然免疫反応が引き起こされる。TBK1の活性化には、Lys⁶³連結ユビキチン化が必要である。活性化されたTBK1は、アダプタータンパク質STING、MAVSと相互作用し、これらをリン酸化する。リン酸化されたアダプタータンパク質は、転写因子IRF3を動員する。動員されたIRF3は、TBK1によってリン酸化されて活性化し、インターフェロンをコードする遺伝子を転写活性化する。Zhangら（Muñoz-Wolf and Lavelleも参照）は、抗ウイルス反応と、Hippoシグナル伝達経路によって媒介される栄養ストレスもしくは細胞間接触の増加に対する反応とのクロストークについて調べた。Hippo経路が活性化すると、キナーゼLATS1/2によって転写コアクチベーターYAP、TAZのリン酸化が引き起こされ、これら転写コアクチベーターの核移行が阻害されたり分解が引き起こされたりする。Hippo経路によって阻害されていないときには、YAP/TAZは増殖と生存に関与する遺伝子の発現を促進する。センダイウイルスに感染した細胞やウイルス成分に曝露された細胞では、血清飢餓と細胞密集によってIRF3トランス活性化レポーターの活性が亢進された。これらの作用は、LATS1とLATS2を欠損させると阻害された。IRF3レポーターの活性とTBK1の活性化は、YAPまたはTAZを過剰発現させると低下し、YAPまたはTAZをノックダウンさせると促進された。YAPによるTBK1の阻害には、YAPの転写活性は必要なかった。代わりに、YAPはTBK1のLys⁶³連結ユビキチン化を阻害することによって、TBK1の活性化、STINGおよびMAVSとの相互作用、そしてSTING、MAVS、IRF3のリン酸化を抑制していた。in vitroアッセイでは、TBK1のキナーゼ活性はYAPのトランス活性化ドメインによって阻害されることが示された。2つの異なるウイルスによる感染は、YAPとTAZに欠損のある細胞株では減少し、LATS1/2の過剰発現によって増加した。転写不活性型ヒトYAPをゼブラフィッシュ胚で過剰発現させると、水疱性口内炎ウイルス感染による死亡率が上昇した。このように、Hippoシグナル伝達経路は、栄養状態や細胞密度に応じて抗ウイルス反応の強度を調節する。