脳卒中:酸およびニューロン損傷

Sci. STKE, Vol. 2004, Issue 252, pp. tw341, 28 September 2004.
[DOI: 10.1126/stke.2522004tw341]

要約 ： 虚血性脳卒中の間、脳への血液供給は途絶される。その後生じる低酸素は、カルシウム流入後、神経細胞死を引き起こし、死亡や重篤な脳損傷につながることもある。低酸素は細胞外グルタミン酸を増加させることから、毒性カルシウム流入の媒介におけるN-メチル-D-アスパラギン酸型グルタミン酸受容体（NMDARs）の役割を中心とした多くの研究が行われている。ところが、グルタミン酸受容体拮抗剤は、臨床的には虚血性脳損傷の予防に効果がないと考えられている（Huang and McNamara参照）。酸化的リン酸化から解糖への切り替えが起きると、低酸素組織のアシドーシスも生じる。アシドーシスは、虚血性脳損傷の一因となることが知られているが、正確なメカニズムは不明である。Xiongらは、培養マウス皮質ニューロンにおいて、細胞外pHが低下すると、酸感受性イオンチャネル（ASIC）を介した内向き電流が活性化されることを示した。ASICはカルシウム透過性で、pHの低下により、細胞内カルシウム濃度は持続的に上昇した。酸素およびグルコースを欠乏させたところ（虚血モデル）、ASIC電流およびグルタミン酸非依存性ニューロン損傷が亢進したが、ASIC遮断薬により、ニューロンはグルタミン酸非依存性アシドーシスが介する損傷（グルタミン酸受容体拮抗剤およびL型カルシウムチャネル遮断薬の存在下で誘導）から保護された。また、ASIC1を欠損したマウスやASIC遮断薬を脳室内投与したラットは、虚血性脳損傷に抵抗性を示した。このin vivoにおける保護作用は、NMDAR遮断でみられる作用より大きく相加的であることから、ASIC遮断薬は虚血性脳損傷の予防に治療上有効であると期待される。