神経科学
シグナル伝達を内側から阻止する

Sci. Signal., 2 February 2010
Vol. 3, Issue 107, p. ec36
[DOI: 10.1126/scisignal.3107ec36]

Nancy R. Gough

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

Nogo-Aは、強力な神経突起伸長阻害因子ファミリーのメンバーである。その活性領域のひとつがC末端Nogo-66ドメインであり、このドメイ ンはこのファミリーの他の2つのメンバーと共通しており、細胞表面受容体のNgRと結合する。NogoΔ20と呼ばれる中心領域はNogo-Aに特異的で あり、NgRとは無関係に阻害活性を示す。Josetらは、NogoΔ20を神経細胞株（PC12細胞）、培養海馬細胞、または培養後根神経節（DRG） ニューロンに添加すると、NogoΔ20がEps15相同ドメイン含有タンパク質（EHD）のひとつであるPincherの活性を必要とするマクロピノサ イトーシスの機構を介して細胞内に取り込まれることを示した。PC12細胞においてクラスリン依存性エンドサイトーシスあるいはカベオリン依存性エンドサ イトーシスを阻害しても、NogoΔ20の細胞内移行は阻止されなかった。NogoΔ20で処理された海馬ニューロンにおいて優性阻害型 （dominant-negative）のPincherを過剰発現させると、成長円錐の崩壊が抑制された。優性阻害型Pincherを過剰発現する小脳 顆粒ニューロンをNogoΔ20存在下に置くと、トランスフェクションされていない細胞をNogoΔ20に曝露させた場合に比べて、より長い神経突起が認 められた。NogoΔ20はRhoA活性を亢進することが知られているが、PC12細胞において優性阻害型Pincherを過剰発現させると、 NogoΔ20によって亢進されるRhoファミリーメンバーの活性化が抑制された。NogoΔ20は微小管依存性の逆行輸送を必要とする過程を介して培養 DRGニューロンの細胞体へと送達され、この逆行輸送は優性阻害型Pincherの過剰発現によって遮断された。DRG神経突起におけるRho活性は NogoΔ20処理の直後（30分後）に亢進し、その後（6時間後）の時点で、上昇したRho活性が細胞体で顕著に認められた。神経突起において、活性型 のRhoはNogoΔ20陽性小胞と共局在していたことから、著者らは、活性型RhoはNogoΔ20シグナル伝達エンドソーム（NogoΔ20シグナロ ソーム）の一部として細胞体へ送達されると提唱している。この仮説を支持するように、NogoΔ20に曝露させたPC12細胞由来のエンドソーム画分で は、未処理の細胞由来のものに比べてより大量の活性型Rhoが認められた。

N. R. Gough, Signaling Stop from the Inside. Sci. Signal. 3, ec36 (2010).

A. Joset, D. A. Dodd, S. Halegoua, M. E. Schwab, Pincher-generated Nogo-A endosomes mediate growth cone collapse and retrograde signaling. J. Cell Biol. 188, 271-285 (2010). [Abstract] [Full Text]