HIF-1αは腫瘍の低酸素を媒介して、悪性化に必要な永続性の間葉表現型を与える

Sci. Signal., 21 June 2011
Vol. 4, Issue 178, p. pt4
[DOI: 10.1126/scisignal.2002072]

Young-Gun Yoo¹, Jared Christensen¹, Jie Gu¹, and L. Eric Huang^1,2*

¹ Department of Neurosurgery, University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA.
² Department of Oncological Sciences, University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA.

A presentation from the Keystone Symposium on Epithelial Plasticity and Epithelial-to-Mesenchymal Transition, Vancouver, British Columbia, Canada, 21 to 26 January 2011.

* Presenter and corresponding author. E-mail, eric.huang@hsc.utah.edu

要約：腫瘍の進行には、正常な細胞生物学に対する遺伝的変化とエピジェネティックな変化が関 与するが、このような変化の基盤となる機構は不明である。多くのヒトがんでは、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）が過剰発現され、がんの増殖と生存に とって必要な数多くの低酸素応答遺伝子を上方制御していることが、多数の研究によって明らかになっている。われわれは最近、DNA修復を抑制することに よって遺伝的変化を誘発するHIF-1αの機能の別の機構を同定した。本稿では、腫瘍の微小環境を模倣する長期的な低酸素が、亜鉛フィンガーEボックス結 合ホメオボックスタンパク質ZEB2の上方制御を介して永続性の上皮間葉転換（EMT）を促進するのに対して、短期的な低酸素は転写因子Twist1を要 する可逆的なEMTを誘導することを示す。さらに、慢性的な低酸素によって促進される永続性のEMTは、HIF-1αの典型的な転写悪チベーターとしての 機能よりも、むしろHIF-1α誘発性の遺伝的変化に依存することを示す。このような間葉腫瘍細胞は、腫瘍形成能を獲得するだけでなく、壊死、侵襲性浸 潤、転移などの進行がんの特徴も呈する。このような結果は、HIF-1αが永続性の間葉表現型を促進し、それによって腫瘍の進行を促す機構を明らかにす る。

Y.-G. Yoo, J. Christensen, J. Gu, L. E. Huang, HIF-1α Mediates Tumor Hypoxia to Confer a Perpetual Mesenchymal Phenotype for Malignant Progression.Sci. Signal. 4, pt4 (2011).