毛髪鼻指節骨症候群1型（TRPS1）を標的とするmiR-221/222が乳がんの上皮間葉転換を促進する

Sci. Signal., 16 August 2011
Vol. 4, Issue 186, p. pt5
[DOI: 10.1126/scisignal.2002258]

miR-221/222 Targeting of Trichorhinophalangeal 1 (TRPS1) Promotes Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Breast Cancer

Susanna Stinson^1*, Mark R. Lackner^2*, Alex T. Adai^3*, Nancy Yu¹, Hyo-Jin Kim¹, Carol O'Brien², Jill Spoerke², Suchit Jhunjhunwala⁴, Zachary Boyd², Thomas Januario¹, Robert J. Newman⁵, Peng Yue⁴, Richard Bourgon⁴, Zora Modrusan⁵, Howard M. Stern⁶, Sφren Warming5, Frederic J. de Sauvage⁵, Lukas Amler², Ru-Fang Yeh⁷, and David Dornan^1†

¹ Department of Molecular Diagnostics and Cancer Cell Biology, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA.
² Department of Development Oncology Diagnostics, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA.
³ Center for Bioinformatics and Molecular Biostatistics, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
⁴ Department of Bioinformatics, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA.
⁵ Department of Molecular Biology, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA.
⁶ Department of Pathology, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA.
⁷ Department of Biostatistics, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA.

* These authors contributed equally to this work
A presentation from the Keystone Symposium on Epithelial Plasticity and Epithelial to Mesenchymal Transition, Vancouver, Canada, 21 to 26 January 2011. This Presentation also complements theScience Signaling Research Article by Stinson et al. published 14 June 2011.

† Presenter and corresponding author. E-mail: dornan.david@gene.com

要約：乳がんの基底様サブタイプは、管腔サブタイプに比べて悪性度の高い臨床的挙動を示すが、両サブタイプのこのような違いの理由についてはあまりわかっていない。われわれは、基底様サブタイプに特異的であり、上皮に特異的な遺伝子の発現を低下させ、間葉系に特異的な遺伝子の発現を上昇させるマイクロRNA（miRNA）としてmiR-221とmiR-222（miR-221/222）を同定した。さらに、miR-221/222の発現は細胞の遊走と浸潤を増加させたが、このような変化は総じて上皮間葉転換（EMT）の特徴である。基底様転写因子のFOSL1（Fra-1としても知られる）はmiR-221/222の転写を直接的に促進し、MEK（マイトジェン活性化または細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ）を阻害するとmiR-221/222の量は減少したので、miR-221/222はRAS経路の下流に位置づけられた。miR-221/222によって媒介されるE-カドヘリン量の減少は、GATAファミリーのメンバーである転写リプレッサーのTRPS1（毛髪鼻指節骨症候群1型）の3'非翻訳領域（3'UTR）に対するmiR-221/222のターゲティングに依存していた。TRPS1は、ZEB2（ジンクフィンガーEボックス結合ホメオボックス2）の発現を直接的に抑制することによってEMTを抑制した。したがって、miR-221/222は基底様乳がんの悪性度の高い臨床的挙動に寄与している可能性がある。

S. Stinson, M. R. Lackner, A. T. Adai, N. Yu, H.-J. Kim, C. O'Brien, J. Spoerke, S. Jhunjhunwala, Z. Boyd, T. Januario, R. J. Newman, P. Yue, R. Bourgon, Z. Modrusan, H. M. Stern, S. Warming, F. J. de Sauvage, L. Amler, R.-F. Yeh, D. Dornan, miR-221/222 Targeting of Trichorhinophalangeal 1 (TRPS1) Promotes Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Breast Cancer. Sci. Signal. 4, pt5 (2011)