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Merlin/NF2は核内E3ユビキチンリガーゼCRL4DCAF1の上流で機能し、がん遺伝子の発現を抑制する
Merlin/NF2 Functions Upstream of the Nuclear E3 Ubiquitin Ligase CRL4DCAF1 to Suppress Oncogenic Gene Expression
Sci. Signal., 30 August 2011
Vol. 4, Issue 188, p. pt6
[DOI: 10.1126/scisignal.2002314]
Jonathan Cooper1,*, Wei Li1,*, Liru You1, Gaia Schiavon1, Angela Pepe-Caprio1, Lu Zhou2, Ryohei Ishii3, Marco Giovannini4, C. Oliver Hanemann2, Stephen B. Long1, Hediye Erdjument-Bromage1, Pengbo Zhou3, Paul Tempst1, and Filippo G. Giancotti1†
1 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
2 Peninsula College of Medicine and Dentistry, University of Plymouth, Plymouth PL6 8BU, UK.
3 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
4 House Ear Institute, Center for Neural Tumor Research, Los Angeles, CA 90057, USA.
* These authors contributed equally to this work.
A presentation from the 50th Annual Meeting of the American Society for Cell Biology in Philadelphia, Pennsylvania, 11 to 15 December 2010.
† Presenter and corresponding author. E-mail: f-giancotti@ski.mskcc.org
要約:インテグリンを介するPAK(p21活性化キナーゼ)の活性化は、NF2(神経線維腫症2型)腫瘍抑制遺伝子によってコードされるFERM(4.1/ezrin/radixin/moesin)ドメイン含有タンパク質Merlinのリン酸化と不活化を引き起こす。一方、カドヘリンによる細胞接着は、PAKを不活化して、非リン酸化型Merlinの蓄積を引き起こす。現行のモデルは、Merlinが細胞膜上またはその近傍での細胞増殖シグナル伝達を抑制することによって、細胞増殖を抑制することを示唆する。われわれは、非リン酸化型で増殖抑制型のMerlinが核内に蓄積し、E3ユビキチンリガーゼCRL4DCAF1と結合してその活性を抑制することを最近明らかにした。DCAF1を枯渇させると、Merlinの不活性化による過剰増殖を遮断する。逆に、Merlin非感受性のDCAF1変異体を発現させると、Merlinの抗増殖作用に拮抗する。Nf2欠損細胞におけるMerlinの発現、またはDCAF1のサイレンシングは、重複した遺伝子発現の腫瘍抑制プログラムを誘発する。NF2患者由来の腫瘍に見られる突然変異は、MerlinのCRL4DCAF1との相互作用能、またはCRL4DCAF1阻害能を消失させる。最後に、DCAF1の枯渇は、NF2患者から分離したシュワン細胞腫の過剰増殖を阻害し、Merlin欠損腫瘍細胞株の発がん性を抑制する。現行の研究は、マウスモデルを用いてCRL4DCAF1の基質および作用機構を特定し、NF2依存性腫瘍形成におけるその役割を解明することを目的としている。われわれは、Merlinが核内に移行してCRL4DCAF1を阻害することによって、接触阻止作用を成立させて腫瘍形成を抑制すると考える。
J. Cooper, W. Li, L. You, G. Schiavon, A. Pepe-Caprio, L. Zhou, R. Ishii, M. Giovannini, C. O. Hanemann, S. B. Long, H. Erdjument-Bromage, P. Zhou, P. Tempst, F. G. Giancotti, Merlin/NF2 Functions Upstream of the Nuclear E3 Ubiquitin Ligase CRL4DCAF1 to Suppress Oncogenic Gene Expression. Sci. Signal. 4, pt6 (2011).