SCFが媒介するp100（NF-κB2）の分解：機構と多発性骨髄腫における関連性

Sci. Signal., 4 December 2012
Vol. 5, Issue 253, p. pt14
[DOI: 10.1126/scisignal.2003408]

Luca Busino^1*, Scott E. Millman^1*, and Michele Pagano^1,2†

¹ NYU Cancer Institute, New York University School of Medicine, 522 First Avenue, SRB 1107, New York, NY 10016, USA.
² Howard Hughes Medical Institute, New York University School of Medicine, 522 First Avenue, SRB 1107, New York, NY 10016, USA.

^* These authors equally contributed to this work.

A Presentation from the Sixth International Conference on SUMO, Ubiquitin and UBL proteins: Implications for Human Diseases, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, 8 to 11 February 2012.

† Presenter and corresponding author. E-mail: michele.pagano@nyumc.org

要約：質量分析によるアフィニティー精製物の分別解析に基づいて、われわれは、Fボックスタンパク質FBXW7αと相互作用するタンパク質として核内因子κB（NF-κB）タンパク質p100（NF-κB2）を同定した。NF-κB経路は、細胞の増殖、分化、生存に重要である。細胞質と核の間を往来するp100は、NF-κBヘテロ二量体を細胞質に隔離することによって、非標準的NF-κB経路の主要な阻害因子として働く。NF-κB刺激の非存在下では、p100の核内プールが恒常的にFBXW7αによる分解の標的となる。FBXW7αは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK3）によってリン酸化される保存モチーフを認識する。非標準的NF-κBシグナル伝達の効率的な活性化は、FBXW7αが媒介する分解またはp100のC末端のシグナルが媒介する核外輸送による核内p100の排除に依存する。NF-κB経路が持続的に刺激されると、p100は安定化して核内に保持され、非標準的NF-κBシグナル伝達の停止に寄与する。p100分解の分子機構は、非標準的NF-κB経路の恒常的活性化を伴う疾患である多発性骨髄腫に関連がある。したがって、多発性骨髄腫細胞における安定p100変異体の発現、FBXW7αの枯渇、あるいはGSK3の化学的阻害によって、in vitroと異種移植モデルでは細胞死が起こる。このように、FBXW7αに依存するp100の分解は、NF-κB活性の制御を介して、生存促進機構として機能する。

L. Busino, S. E. Millman, M. Pagano, SCF-Mediated Degradation of p100 (NF-κB2): Mechanisms and Relevance in Multiple Myeloma. Sci. Signal. 5, pt14 (2012).