DNA複製の直接阻害因子としてのHIF-1αの非転写性の役割

Sci. Signal., 12 February 2013
Vol. 6, Issue 262, p. ra10
[DOI: 10.1126/scisignal.2003417]

Maimon E. Hubbi^1,2*, Kshitiz^1,3,4*, Daniele M. Gilkes^1,2, Sergio Rey^1,2, Carmen C. Wong^1,2, Weibo Luo^1,5, Deok-Ho Kim⁴, Chi V. Dang⁶, Andre Levchenko^1,3, and Gregg L. Semenza^1,2,5,6,7†

¹ Vascular Program, Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
² McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
³ Department of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21218, USA.
⁴ Department of Bioengineering, School of Medicine, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
⁵ Department of Biological Chemistry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁶ Departments of Medicine and Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁷ Departments of Pediatrics and Radiation Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: gsemenza@jhmi.edu

要約

低酸素によって生じる細胞周期停止は、O₂の需給バランスを維持するための基礎的な生理学的機序である。O₂利用率を低下させる細胞応答の多くは、低酸素誘導因子1（HIF-1）の転写活性によって媒介されている。本稿では、DNA複製阻害因子としての単離HIF-1αサブユニットの役割を報告する。この役割はHIF-1βおよび転写制御には依存していなかった。低酸素に対し、HIF-1αは、ミニ染色体維持（MCM）複合体（DNAヘリカーゼ活性を有する）のDNAへのローディングに必須のタンパク質であるCdc6と結合し、Cdc6とMCM複合体の相互作用を促進した。Cdc6とMCM複合体の相互作用はMCMタンパク質と染色体の会合を促進したが、HIF-1αがこの複合体に結合すると、Cdc7キナーゼによるMCM複合体のリン酸化および活性化が低下した。その結果、各種細胞型において、HIF-1αは複製起点の発火を阻害し、DNA複製を抑制し、細胞周期停止を誘導した。これらの知見から、HIF-1αの安定化が低酸素による細胞周期停止に至る、転写非依存的な機序が確立された。

M. E. Hubbi, Kshitiz, D. M. Gilkes, S. Rey, C. C. Wong, W. Luo, D.-H. Kim, C. V. Dang, A. Levchenko, G. L. Semenza, A Nontranscriptional Role for HIF-1α as a Direct Inhibitor of DNA Replication. Sci. Signal. 6, ra10 (2013).