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p38 MAPKによるシグナル伝達は、選択的なprimaryマイクロRNAのプロセッシングのために、マイクロプロセッサ構成要素p68の核局在化を促進する
Signaling by p38 MAPK Stimulates Nuclear Localization of the Microprocessor Component p68 for Processing of Selected Primary MicroRNAs
Sci. Signal., 12 March 2013
Vol. 6, Issue 266, p. ra16
[DOI: 10.1126/scisignal.2003706]
Sungguan Hong1*, Hyangsoon Noh1*, Haoming Chen2, Ravi Padia1, Zhixing K. Pan3, Shi-Bing Su4, Qing Jing5, Han-Fei Ding6,7, and Shuang Huang1,4,7†
1 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.
2 State Key Laboratory of Genetic Engineering and MOE Key Laboratory of Contemporary Anthropology, Institute of Genetics, College of Life Science, Fudan University, Shanghai 200433, China.
3 Department of Immunology and Medical Microbiology, University of Toledo Health Science Center, Toledo, OH 43606, USA.
4 Research Center for Traditional Chinese Medicine Complexity System, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China.
5 Changhai Hospital, Shanghai 200433, China.
6 Department of Pathology, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.
7 Cancer Center, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† Corresponding author. E-mail: shuang@gru.edu
要約
生物学的過程および疾病の過程においてマイクロRNA(miRNA)が重要であることから、miRNAの存在量を調節する機構の理解を深めることが必要になる。われわれは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)p38およびその下流のエフェクターキナーゼMAPK活性化プロテインキナーゼ2(MK2)が、primarymiRNA(pri-miRNA)サブセットの効率的なプロセッシングに必要であることを示した。酵母two-hybridスクリーニング法を通して、pri-miRNAをプロセッシングするDrosha複合体の重要な構成要素であるp68(DDX5としても知られる)を、MK2と相互作用するタンパク質として同定し、細胞のSer197においてMK2がp68をリン酸化することを明らかにした。p38阻害因子で処理した野生型のマウス胚性線維芽細胞(MEF)、あるいはMK2欠損(MK2-/-)MEFでは、リン酸化模倣変異型p68によりpri-miRNAプロセッシングが完全に回復したことから、この過程にはMK2を介したp68のリン酸化が必須であることが示唆された。野生型MEFの核にはp68が存在するが、MK2-/-MEFでは大部分のp68が細胞質に認められることが明らかになった。p68の核局在化は、MK2を介したSer197のリン酸化に依存していた。さらに、p38 MAPKの阻害により、c-Mycを標的にするmiRNA miR-145の生合成の抑制を通してc-Mycの存在量が増大することで、野生型MEFおよび乳癌MCF7細胞の増殖が促進された。pri-miRNAのプロセッシングは核内で生じるため、われわれの結果から、p38 MAPK-MK2シグナル伝達経路が、p68の核局在化を促進することでmiRNAの生合成を亢進させることが示唆される。
S. Hong, H. Noh, H. Chen, R. Padia, Z. K. Pan, S.-B. Su, Q. Jing, H.-F. Ding, S. Huang, Signaling by p38 MAPK Stimulates Nuclear Localization of the Microprocessor Component p68 for Processing of Selected Primary MicroRNAs. Sci. Signal. 6, ra16 (2013).