上咽頭がんにおいてマクロファージのCCAAT／エンハンサー結合タンパク質δは免疫抑制に寄与し貪食を阻害する

Sci. Signal., 16 July 2013
Vol. 6, Issue 284, p. ra59
[DOI: 10.1126/scisignal.2003648]

Yu-Wei Hsiao¹, Chien-Feng Li², Jhih-Ying Chi³, Joseph T. Tseng^1,4,5, Yao Chang⁶, Li-Jin Hsu⁷, Chien-Hsun Lee⁶, Tsung-Hao Chang⁷, Shao-Ming Wang³, Dennis Ding Hwa Wang⁸, Hung-Chi Cheng³, and Ju-Ming Wang^1,4,5,9*

¹ Institute of Bioinformatics and Biosignal Transduction, National Cheng Kung University, Tainan 701, Taiwan, ROC.
² Department of Pathology, Chi-Mei Medical Center, Tainan 710, Taiwan, ROC.
³ Institute of Basic Medical Science, National Cheng Kung University, Tainan 701, Taiwan, ROC.
⁴ Infectious Disease and Signaling Research Center, National Cheng Kung University, Tainan 701, Taiwan, ROC.
⁵ Center of Molecular Inflammation, National Cheng Kung University, Tainan 701, Taiwan, ROC.
⁶ Division of Infectious Diseases, National Health Research Institutes, Tainan 701, Taiwan, ROC.
⁷ Department of Medical Laboratory Science and Biotechnology, National Cheng Kung University, Tainan 701, Taiwan, ROC.
⁸ Department of Biological Chemistry, School of Medicine, University of California, Irvine, Irvine, CA 92697, USA.
⁹ Institute of Medical Sciences, Taipei Medical University, Taipei 110, Taiwan, ROC.

* Corresponding author. E-mail: yumingw@mail.ncku.edu.tw

要約

腫瘍は免疫細胞や炎症を伴う傾向にあるが、この免疫応答はがんを除去することができず、代わりにがんの進行を促進することがよくある。腫瘍関連マクロファージ（TAM）は腫瘍細胞を貪食できず、また適応性免疫応答を抑制するシグナルを生み出す。われわれは、免疫抑制性プロスタグランジンE₂（PGE₂）が、RNA結合タンパク質Hu抗原R（HuR）の核細胞質間輸送を刺激することにより、転写因子CCAAT／エンハンサー結合タンパク質d（C/EBPδ）の産生と活性を導くことを示した。HuRはマクロファージのCEBPD mRNAに結合し安定化する。PGE₂に応答したマクロファージのC/EBPδ量の増加は、免疫抑制性サイトカイン、インターロイキン-10（IL-10）およびマクロファージの腫瘍細胞貪食能力を抑えるpentraxin 3（PTX3）の産生を促進する結果となった。さらに、C/EBPδ欠損マクロファージ由来ではみられなかったが、C/EBPδを発現させたマクロファージ由来の培養上清は、マクロファージによる腫瘍細胞の貪食を阻害し、オートクリン性の制御を示唆した。悪性上咽頭がんにおける免疫組織学的解析は、TAMの細胞質HuRタンパク量がC/EBPδ量の増加と相関することを示した。以上を合わせると、これらのデータは、マクロファージにおける炎症性PGE₂-HuR-C/EBPδ軸が腫瘍細胞の貪食を妨げ、免疫抑制性サイトカインの産生を誘導することにより腫瘍の進行を促進することを示唆した。

Y.-W. Hsiao, C.-F. Li, J.-Y. Chi, J. T. Tseng, Y. Chang, L.-J. Hsu, C.-H. Lee, T.-H. Chang, S.-M. Wang, D. D. H. Wang, H.-C. Cheng, J.-M. Wang, CCAAT/Enhancer Binding Protein δ in Macrophages Contributes to Immunosuppression and Inhibits Phagocytosis in Nasopharyngeal Carcinoma. Sci. Signal. 6, ra59 (2013).