低分子アゴニストを用いてオーファンGタンパク質共役受容体GPR17のシグナル伝達と機能を解読する

Sci. Signal., 22 October 2013
Vol. 6, Issue 298, p. ra93
[DOI: 10.1126/scisignal.2004350]

Stephanie Hennen^1*, Haibo Wang^2*, Lucas Peters¹, Nicole Merten¹, Katharina Simon¹, Andreas Spinrath¹, Stefanie Blättermann¹, Rhalid Akkari³, Ramona Schrage⁴, Ralf Schröder¹, Daniel Schulz¹, Celine Vermeiren⁵, Katrin Zimmermann⁶, Stefan Kehraus⁷, Christel Drewke¹, Alexander Pfeifer^6,8, Gabriele M. König^7,8, Klaus Mohr^4,8, Michel Gillard⁵, Christa E. Müller^3,8, Q. Richard Lu², Jesus Gomeza^1†, and Evi Kostenis^1,8†

¹ Molecular, Cellular, and Pharmacobiology Section, Institute for Pharmaceutical Biology, University of Bonn, 53115 Bonn, Germany.
² Departments of Developmental Biology and Molecular Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
³ Pharmaceutical Institute, Pharmaceutical Chemistry I, University of Bonn, 53121 Bonn, Germany.
⁴ Pharmacology and Toxicology Section, Institute of Pharmacy, University of Bonn, 53121 Bonn, Germany.
⁵ CNS Research, UCB Pharma, 1420 Braine l’Alleud, Belgium.
⁶ Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Bonn, 53121 Bonn, Germany.
⁷ Institute for Pharmaceutical Biology, University of Bonn, 53115 Bonn, Germany.
⁸ PharmaCenter, University of Bonn, 53119 Bonn, Germany.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: kostenis@uni-bonn.de (E.K.); jgomeza@uni-bonn.de (J.G.)

要約

失われたミエリン鞘の補充は、多発性硬化症（MS）などの中枢神経系（CNS）の脱髄性疾患を治療する際の治療目的となる。Gタンパク質（ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質）共役受容体（GPCR）のGPR17は、プリン作動性クラスターの受容体と系統的に密接に関連しており、CNSのミエリン形成の修飾因子として浮上している。しかし、GPR17に媒介されるシグナル伝達がこの重要な過程をポジティブに調節するのかネガティブに調節するのかは、解明されていない。われわれは、初代オリゴデンドロサイトにおいて、内在性プリン受容体の複雑な環境においてさえもGPR17を選択的に活性化する低分子アゴニストMDL29,951を同定した。MDL29,951によって刺激されたGPR17は、GPCRに対する細胞内のアダプタータンパク質のセット全体、すなわち、Gタンパク質のGα_i、Gα_s、Gα_qサブファミリーとβアレスチンを会合した。これは、環状アデノシン一リン酸とイノシトールリン酸の濃度変化、Ca²⁺流の増加、細胞外シグナル制御キナーゼ1および2（ERK1/2）のリン酸化のほか、無標識の動的質量再分布とインピーダンスバイオセンサーによって記録される多機能細胞の活性化として可視化された。MDL29,951は、培養下でGPR17ヘテロ接合体由来の初代オリゴデンドロサイトの成熟を阻害したが、GPR17ノックアウトマウス由来の初代オリゴデンドロサイトの成熟は阻害しなかった。また生後4日の野生型マウス由来の小脳切片でも成熟は阻害した。GPCRは治療介入の魅力的な標的であるため、GPR17の阻害は、MSにおけるオリゴデンドロサイトの成熟阻害を軽減し、ミエリン修復を促進する治療ストラテジーとして浮上している。

S. Hennen, H. Wang, L. Peters, N. Merten, K. Simon, A. Spinrath, S. Blättermann, R. Akkari, R. Schrage, R. Schröder, D. Schulz, C. Vermeiren, K. Zimmermann, S. Kehraus, C. Drewke, A. Pfeifer, G. M. König, K. Mohr, M. Gillard, C. E. Müller, Q. R. Lu, J. Gomeza, E. Kostenis, Decoding Signaling and Function of the Orphan G Protein–Coupled Receptor GPR17 with a Small-Molecule Agonist. Sci. Signal. 6, ra93 (2013).