正常Krasと発がん性Krasを有する造血細胞においてPLC-γとPI3KがサイトカインをERK活性化に関連づける

Sci. Signal., 3 December 2013
Vol. 6, Issue 304, p. ra105
[DOI: 10.1126/scisignal.2004125]

Ernesto Diaz-Flores¹, Hana Goldschmidt¹, Philippe Depeille², Victor Ng¹, Jon Akutagawa¹, Kimberly Krisman¹, Michael Crone¹, Michael R. Burgess³, Olusegun Williams⁴, Benjamin Houseman⁴, Kevan Shokat⁴, Deepak Sampath⁵, Gideon Bollag⁶, Jeroen P. Roose², Benjamin S. Braun¹, and Kevin Shannon^1*

¹ Department of Pediatrics and Benniof Children’s Hospital, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
² Department of Anatomy, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
³ Department of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
⁴ Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
⁵ Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁶ Plexxikon Inc., Berkeley, CA 94710, USA.

* Corresponding author. E-mail: shannonk@peds.ucsf.edu

要約

K-Ras^G12Dなどの発がん性K-Rasタンパク質は、活性型であるグアノシン三リン酸（GTP）結合型の立体構造で蓄積し、エフェクターキナーゼを介してシグナル伝達を刺激する。内在性の野生型K-Rasとほぼ同量の腫瘍性タンパク質K-Ras^G12Dが存在する場合、初代造血細胞では古典的なRaf–マイトジェン活性化または細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）–細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）およびホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）–Akt–哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）シグナル伝達カスケードのリン酸化と活性化が最小限しか起こらず、これらの経路の効率のよい活性化は依然として増殖因子に左右される。われわれは、分化骨髄細胞と、白血病幹細胞を多く含む細胞集団において、ホスホリパーゼC–γ（PLC-γ）とPI3K、およびこれらから生成されるセカンドメッセンジャーが活性型サイトカイン受容体をRasおよびERKシグナル伝達に関連づけることを示した。内在性の発がん性K-Ras^G12Dを発現する細胞では、Ras-ERKシグナル伝達の効率のよい活性化はセカンドメッセンジャーであるジアシルグリセロールに依然として左右された。これらのデータは、がんにおいて、発がん性Rasの上流で機能するタンパク質が治療標的になりうるという予想外の可能性を提起している。

E. Diaz-Flores, H. Goldschmidt, P. Depeille, V. Ng, J. Akutagawa, K. Krisman, M. Crone, M. R. Burgess, O. Williams, B. Houseman, K. Shokat, D. Sampath, G. Bollag, J. P. Roose, B. S. Braun, K. Shannon, PLC-γ and PI3K Link Cytokines to ERK Activation in Hematopoietic Cells with Normal and Oncogenic Kras. Sci. Signal. 6, ra105 (2013).