STAT3によるmiR-146bの誘導は、NFκ-BからIL-6へのシグナル伝達軸とSTAT3誘導性のがん表現型を抑制するフィードバックループを形成する

Sci. Signal., 28 January 2014
Vol. 7, Issue 310, p. ra11
[DOI: 10.1126/scisignal.2004497]

Michael Xiang¹, Nicolai J. Birkbak^2*, Vida Vafaizadeh³, Sarah R. Walker^1,4, Jennifer E. Yeh¹, Suhu Liu¹, Yasmin Kroll¹, Mark Boldin^5†, Konstantin Taganov^5‡, Bernd Groner³, Andrea L. Richardson², and David A. Frank^1,4§

¹ Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
² Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
³ Georg-Speyer-Haus, Institute for Biomedical Research, D-60956 Frankfurt, Germany.
⁴ Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
⁵ Division of Biology, California Institute of Technology, Pasadena, CA 91125, USA.

^* Present address: Department of Systems Biology, Technical University of Denmark, 2800 Lyngby, Denmark.

† Present address: Department of Molecular and Cellular Biology, Beckman Research Institute, City of Hope, Duarte, CA 91010, USA.

‡ Present address: EMD Millipore, 28820 Single Oak Drive, Temecula, CA 92590, USA.

§ Corresponding author. E-mail: david_frank@dfci.harvard.edu

インターロイキン-6（IL-6）を介したシグナル伝達性転写因子3（STAT3）の活性化は、それによって慢性炎症が発がんに寄与できる機構であり、一般的な発がんイベントである。われわれは、ヒトのがんにおいてその欠失が持続的なSTAT3活性化と関連するという経路を発見した。腫瘍抑制因子microRNAをコードしている遺伝子miR-146bはSTAT3の直接の標的遺伝子であり、その発現は正常乳房上皮細胞で亢進していたが、腫瘍細胞では低下していた。STAT3を介する発現誘導を抑制するmiR-146bプロモーターのメチル化は、乳がん初代培養細胞において増強していた。さらにわれわれは、miR-146bが核因子κB（NF-κB）依存性のIL-6産生と、それに続くSTAT3の活性化、さらにIL-6/STAT3誘導性の乳がん細胞の遊走と浸潤を抑制し、それによってネガティブフィードバックを確立していることを見いだした。加えて、miR-146bの高発現は、IL6の発現とSTAT3のリン酸化が亢進している乳がんサブタイプの患者における生存率と、正に相関していた。われわれの研究結果から、悪性腫瘍においてSTAT3の構成的活性化に関わるNF-κBとSTAT3の間のクロストークのエピジェネティックな機構、並びに腫瘍形成における炎症の役割が明らかとなった。

M. Xiang, N. J. Birkbak, V. Vafaizadeh, S. R. Walker, J. E. Yeh, S. Liu, Y. Kroll, M. Boldin, K. Taganov, B. Groner, A. L. Richardson, D. A. Frank, STAT3 Induction of miR-146b Forms a Feedback Loop to Inhibit the NF-κB to IL-6 Signaling Axis and STAT3-Driven Cancer Phenotypes. Sci. Signal. 7, ra11 (2014).