心筋細胞収縮期の機械化学情報伝達は局在化した一酸化窒素シグナル伝達により媒介される

Sci. Signal., 18 March 2014
Vol. 7, Issue 317, p. ra27
[DOI: 10.1126/scisignal.2005046]

Zhong Jian^1*, Huilan Han^1*, Tieqiao Zhang^2*, Jose Puglisi¹, Leighton T. Izu¹, John A. Shaw³, Ekama Onofiok⁴, Jeffery R. Erickson¹, Yi-Je Chen¹, Balazs Horvath^1,5, Rafael Shimkunas^1,6,7, Wenwu Xiao⁴, Yuanpei Li⁴, Tingrui Pan⁶, James Chan², Tamas Banyasz^1,5, Jil C. Tardiff⁸, Nipavan Chiamvimonvat⁷, Donald M. Bers¹, Kit S. Lam⁴, and Ye Chen-Izu^1,6,7†

¹ Department of Pharmacology, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
² Center for Biophotonics Science and Technology, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
³ Department of Aerospace Engineering, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁴ Department of Biochemistry and Molecular Medicine, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
⁵ Department of Physiology, University of Debrecen, Medical and Health Science Centre, 4012 Debrecen, Hungary.
⁶ Department of Biomedical Engineering, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
⁷ Department of Internal Medicine (Cardiology), University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
⁸ Department of Medicine, University of Arizona, Tucson, AZ 85721, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

†Corresponding author. E-mail: ychenizu@ucdavis.edu

要約

心筋細胞は個々の心拍時の機械負荷に対して収縮し、過度の機械ストレスは心臓疾患を招く。われわれは、心筋細胞の収縮期に後負荷をかけられるゲル内細胞系を用いて、一酸化窒素シンターゼ（NOS）が、Ca²⁺動態を変化させる機械負荷の情報伝達に関与することを見いだした。マウスの心室筋細胞では、後負荷が心臓収縮期のCa²⁺トランジェントを増加させ、それは機械負荷に対抗した収縮性を昂進させたが、不整脈の原因となりうる心臓拡張期の自発的Ca²⁺スパークも誘導した。筋小胞体負荷におけるCa²⁺の量は変わらなかったことから、Ca²⁺トランジェントの増加やスパークは、リアノジン受容体（RyR）の感受性の増加に起因していた。nNOS（NOS1）の薬理学的阻害や遺伝的欠損は、後負荷誘導性のCa²⁺スパークを阻害したが、eNOS（NOS3）の阻害や欠損ではその阻害は生じなかった。この影響の違いは、超解像度イメージングにより示されたnNOSのRyRとの近接から生じる局在化したNOシグナル伝達に起因する可能性がある。Ca²⁺–カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ2（NOX2）もまた、後負荷誘導性のCa²⁺スパークに寄与した。家族性肥大型心筋症のマウスモデル由来の心筋細胞は、機械情報伝達の増強および頻回な不整脈惹起性Ca²⁺スパークを示した。このモデル由来の心筋細胞におけるnNOSおよびCaMKIIの阻害により、Ca²⁺スパークが消失したが、NOX2の阻害では消失しなかったことから、機械情報伝達はNOX2とは独立に、nNOSおよびCaMKIIを活性化することを示唆した。このように、われわれのデータは、心臓収縮期の機械化学情報伝達の鍵となる伝達因子としてnNOS、CaMKIIおよびNOX2を同定し、機械ストレス誘導性のCa²⁺調節不全、不整脈および心筋症のための新たな治療標的を提供した。

Z. Jian, H. Han, T. Zhang, J. Puglisi, L. T. Izu, J. A. Shaw, E. Onofiok, J. R. Erickson, Y.-J. Chen, B. Horvath, R. Shimkunas, W. Xiao, Y. Li, T. Pan, J. Chan, T. Banyasz, J. C. Tardiff, N. Chiamvimonvat, D. M. Bers, K. S. Lam, Y. Chen-Izu, Mechanochemotransduction During Cardiomyocyte Contraction Is Mediated by Localized Nitric Oxide Signaling. Sci. Signal. 7, ra27 (2014).