ASS1欠損乳がん細胞ではアルギニン飢餓によってミトコンドリアの呼吸機能が低下する

Sci. Signal., 1 April 2014
Vol. 7, Issue 319, p. ra31
[DOI: 10.1126/scisignal.2004761]

Fuming Qiu^1,2*, Yun-Ru Chen^1*, Xiyong Liu¹, Cheng-Ying Chu³, Li-Jiuan Shen⁴, Jinghong Xu⁵, Shikha Gaur¹, Henry Jay Forman^6,7, Hang Zhang⁸, Shu Zheng⁸, Yun Yen^1,3,9, Jian Huang⁸, Hsing-Jien Kung^3,10,11, and David K. Ann^1,3,9†

¹ Department of Molecular Pharmacology, Beckman Research Institute, City of Hope, Duarte, CA 91010, USA.
² Department of Medical Oncology, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310012, China.
³ Integrated Laboratory, Center of Translational Medicine, Taipei Medical University, Taipei 110, Taiwan.
⁴ Graduate Institute of Clinical Pharmacy, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei 100, Taiwan.
⁵ Department of Pathology, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310012, China.
⁶ Life & Environmental Sciences Unit, University of California, Merced, Merced, CA 95343, USA.
⁷ Ethel Percy Andrus Gerontology Center, Davis School of Gerontology, University of Southern California, 3715 McClintock Avenue, Los Angeles, CA 90089–0191, USA.
⁸ Cancer Institute (Key Laboratory of Cancer Prevention and Intervention, China National Ministry of Education), Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310012, China.
⁹ Irell & Manella Graduate School of Biological Sciences, Beckman Research Institute, City of Hope, Duarte, CA 91010, USA.
¹⁰ Department of Biochemistry and Molecular Medicine, UC Davis Comprehensive Cancer Center, Sacramento, CA 95817, USA.
¹¹ National Health Research Institutes, Zhunan Town, Miaoli County 350, Taiwan.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: dann@coh.org

要約

オートファジーは、栄養飢餓に対する主要な異化反応であり、機能障害を起こしたまたは損傷した細胞内小器官の除去に必要であるが、過度のオートファジーは、細胞毒性または細胞増殖抑制性となり、細胞死に関与することがある。分子の生合成に関与する酵素の存在量に応じて、細胞は、外因性栄養の取り込みに依存してこれらの分子を供給することがある。アルギニノコハク酸合成酵素1（ASS1）は、アルギニン生合成の鍵となる酵素であり、多くの固形腫瘍ではその存在量が減少していることから、それらの腫瘍は外部のアルギニン枯渇に感受性を示す。われわれは、ADI-PEG20（ペグ化アルギニンデイミナーゼ）曝露を用いた長期アルギニン飢餓によって、アルギニン要求株である（細胞外アルギニンの取り込みに依存している）ASS1欠損乳がん細胞の、オートファジー依存性の死が誘導されることを示した。実際に、これらの乳がん細胞は、ADI-PEG20に曝露されると、またはアルギニン非存在下で培養されると、培養中に死滅した。アルギニン飢餓によってミトコンドリア酸化ストレスが誘発され、この酸化ストレスによってミトコンドリアの生体エネルギー特性と統合性が損なわれた。さらに、アルギニン飢餓によりin vivoおよびin vitroで乳がん細胞が殺傷されたのは、これらの細胞がオートファジー能を有する場合のみであった。したがって、長期アルギニン飢餓によって誘導される致死性の基礎にある主要な機構は、ミトコンドリア損傷に反応して生じた細胞毒性オートファジーであった。最後に、無作為な乳がんの生体試料149例の60％以上において、ASS1は存在量が少なかったか存在しなかったことから、そのような腫瘍を有する患者は、アルギニン飢餓療法の候補になりうることが示唆された。

F. Qiu, Y.-R. Chen, X. Liu, C.-Y. Chu, L.-J. Shen, J. Xu, S. Gaur, H. J. Forman, H. Zhang, S. Zheng, Y. Yen, J. Huang, H.-J. Kung, D. K. Ann, Arginine Starvation Impairs Mitochondrial Respiratory Function in ASS1-Deficient Breast Cancer Cells. Sci. Signal. 7, ra31 (2014).