核膜ラミン-Aはアクチン動態と免疫シナプス構造およびT細胞活性化を共役させる

Sci. Signal., 22 April 2014
Vol. 7, Issue 322, p. ra37
[DOI: 10.1126/scisignal.2004872]

José M. González-Granado^1*, Carlos Silvestre-Roig^1†, Vera Rocha-Perugini^2,3†, Laia Trigueros-Motos¹, Danay Cibrián^2,3, Giulia Morlino^2,3, Marta Blanco-Berrocal¹, Fernando G. Osorio⁴, José M. P. Freije⁴, Carlos López-Otín⁴, Francisco Sánchez-Madrid^2,3*, and Vicente Andrés^1*

¹ Department of Epidemiology, Atherothrombosis and Imaging, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), 28029 Madrid, Spain.
² Department of Vascular Biology and Inflammation, CNIC, 28029 Madrid, Spain.
³ Servicio de Inmunología, Hospital de la Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa, 28006 Madrid, Spain.
⁴ Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Oviedo-IUOPA, 33006 Oviedo, Spain.

† These authors contributed equally to this work.

* Corresponding author. E-mail: jmagonzalez@cnic.es (J.M.G.-G.); fsanchez.hlpr@salud.madrid.org (F.S.-M.); vandres@cnic.es (V.A.)

要約

多くの細胞型において、核のA型ラミンは、ゲノムの高次組織化、DNA複製および修復、遺伝子転写、シグナル伝達を含む複数の細胞機能を制御する。しかしながら、免疫細胞に特化した役割はほとんど調べられていない。われわれは、A型ラミンの存在量が休眠中のナイーブTリンパ球ではほぼ無視できるレベルであるが、T細胞受容体（TCR）の活性化により増加することを示した。ラミン-Aの増加はT細胞と抗原提示細胞間の免疫シナプス形成を加速させる初期事象であった。T細胞におけるF-アクチンの重合は、免疫シナプス形成の決定的なステップであり、ラミン-Aは核骨格と細胞骨格のリンカー（LINC）複合体と相互作用することによりF-アクチンの重合を促進した。われわれはまた、ラミン-Aの発現がTCRのクラスター化を加速させ、細胞外シグナル制御キナーゼ1/2（ERK1/2）シグナル伝達を含む下流のシグナル伝達の促進および標的遺伝子発現の増加を導いた。ERK経路の薬理学的阻害は、ラミン-A依存的なT細胞の活性化を減少させた。さらに、免疫細胞でラミン-Aを欠くマウスはin vivoでT細胞応答障害を示した。これらの発見は、TCRの活性化におけるA型ラミンの重要性を強調し、ラミン-Aをこれまでに認められなかった免疫応答の制御因子として同定した。

J. M. González-Granado, C. Silvestre-Roig, V. Rocha-Perugini, L. Trigueros-Motos, D. Cibrián, G. Morlino, M. Blanco-Berrocal, F. G. Osorio, J. M. P. Freije, C. López-Otín, F. Sánchez-Madrid, V. Andrés, Nuclear Envelope Lamin-A Couples Actin Dynamics with Immunological Synapse Architecture and T Cell Activation. Sci. Signal. 7, ra37 (2014).