キナーゼLMTK3はGRB2を介するインテグリンβ₁の誘導によって乳がんの浸潤を促進する

Sci. Signal., 17 June 2014
Vol. 7, Issue 330, p. ra58
[DOI: 10.1126/scisignal.2005170]

Yichen Xu¹, Hua Zhang¹, Lei C. Lit^1,2, Arnhild Grothey¹, Maria Athanasiadou^1,3, Marianna Kiritsi¹, Ylenia Lombardo¹, Adam E. Frampton¹, Andrew R. Green⁴, Ian O. Ellis⁴, Simak Ali¹, Heinz-Josef Lenz⁵, Maya Thanou³, Justin Stebbing^1*, and Georgios Giamas^1*†

¹ Department of Surgery and Cancer, Division of Cancer, Imperial College London, Hammersmith Hospital Campus, Du Cane Road, London W12 ONN, UK.
² Department of Physiology, University of Malaya, 50603 Kuala Lumpur, Malaysia.
³ Institute of Pharmaceutical Science, Kings College London, Britannia House, 7 Trinity Street, London SE1 1DB, UK.
⁴ Division of Cancer and Stem Cells, School of Medicine, University of Nottingham and Nottingham University Hospital NHS Trust, Hucknall Road, Nottingham NG5 1PB, UK.
⁵ Division of Medical Oncology, University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine, Los Angeles, CA 90033, USA.

^* These authors share last authorship.

† Corresponding author: E mail: g.giamas@imperial.ac.uk

要約

Lemur tyrosine kinase 3（LMTK3）は、乳がんの細胞増殖と内分泌抵抗性に関連する。われわれは、培養乳がん細胞株において、LMTK3が、インテグリンサブユニットをコードする遺伝子の発現を誘導することによって、転移性表現型の発現を促進することを見出した。種々の乳がん細胞株の浸潤行動に、LMTK3存在量との正の相関が認められた。内因性LMTK3存在量が少ない乳がん細胞株において、LMTK3を過剰発現させると、培養下でのアクチン細胞骨格リモデリング、接着斑形成、コラーゲンおよびフィブロネクチンへの接着が促進された。われわれは、SILAC（細胞培養におけるアミノ酸を用いた安定同位体標識法）プロテオーム解析を用いて、LMTK3が、ITGA5およびITGB1によってコードされるインテグリンサブユニットα₅およびβ₁の存在量を増加させることを見出した。この作用は、RhoファミリーグアノシントリホスファターゼであるCDC42に依存し、このCDC42は、LMTK3と増殖因子受容体結合タンパク質2（GRB2）の相互作用によって活性化された。GRB2は、受容体チロシンキナーゼ誘導性のRASおよび下流シグナル伝達の活性化を仲介する、アダプタータンパク質である。GRB2をノックダウンすると、LMTK3誘導性のCDC42活性化が抑制され、転写因子血清応答因子（SRF）によって促進されるITGA5およびITGB1発現が阻害され、浸潤活性が低下した。さらに、乳がん患者の腫瘍において、LMTK3存在量とインテグリンβ₁サブユニット存在量のあいだに正の相関が認められた。われわれの結果から、LMTK3が、乳がんの進行および転移におけるインテグリン活性の促進に関与することが示唆される。

Y. Xu, H. Zhang, L. C. Lit, A. Grothey, M. Athanasiadou, M. Kiritsi, Y. Lombardo, A. E. Frampton, A. R. Green, I. O. Ellis, S. Ali, H.-J. Lenz, M. Thanou, J. Stebbing, G. Giamas, The Kinase LMTK3 Promotes Invasion in Breast Cancer Through GRB2-Mediated Induction of Integrin β₁. Sci. Signal. 7, ra58 (2014).