TGF-βに誘導される上皮間葉転換は複数のフィードバックループの段階的活性化を通じて進行する

Sci. Signal., 30 September 2014
Vol. 7, Issue 345, p. ra91
DOI: 10.1126/scisignal.2005304

Jingyu Zhang^1,2,*, Xiao-Jun Tian^2,*, Hang Zhang², Yue Teng³, Ruoyan Li¹, Fan Bai¹, Subbiah Elankumaran^4,†, and Jianhua Xing^2,5,†

¹ Biodynamic Optical Imaging Center, Peking University, Beijing 100871, China.
² Department of Biological Sciences, Virginia Polytechnic Institute and State University, Blacksburg, VA 24060, USA.
³ State Key Laboratory of Pathogen and Biosecurity, Beijing Institute of Microbiology and Epidemiology, 20 Dong-Da Street, Fengtai District, Beijing 100071, China.
⁴ Department of Biomedical Sciences and Pathobiology, Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Virginia Polytechnic Institute and State University, Blacksburg, VA 24060, USA.
⁵ Beijing Computational Science Research Center, Beijing 100084, China.

^† Corresponding author. E-mail: jxing@vt.edu (J.X.); kumarans@vt.edu (S.E.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

上皮間葉転換（EMT）の過程は、細胞同士が強固に接着したシートからなるバリアとして機能する上皮細胞から、周囲と結合せず、運動性が高いという間葉の特性をもつ細胞への変化に伴う、不可欠な型の細胞可塑性である。この表現型変化は発生時に現れ、またガンの進行のような病理学的過程にも寄与する。完全な上皮もしくは完全な間葉の表現型と、両方の特徴をもつ細胞（部分的EMT）との切り替えを制御する分子機構は議論の余地があり、複数の理論モデルが提唱されてきた。これらの理論モデルを検証するため、われわれは、トランスフォーミング増殖因子-β1（TGF-β1）により誘導されるEMTの中心的制御因子をなすタンパク質、mRNAおよびマイクロRNA（miRNA）の存在量の変化をヒト胸部上皮細胞株MCF10Aにおいて集団および単一細胞レベルで系統的に測定した。われわれは、MCF10A細胞のTGF-β1によるEMTと関連した表現型において、2つのダブルネガティブフィードバックループ、すなわち、転写因子SNAIL1とmiR-34ファミリー間のループと転写因子ZEB1とmiR-200ファミリー間のループを含むカスケードスイッチモデルを実験的に確認した。さらに、われわれのデータは上皮から部分的EMTへの転換がMCF10A細胞で可逆的であるのに対し、部分的EMTから間葉への転換は高濃度のTGF-β1でほぼ不可逆的であることを示した。

J. Zhang, X.-J. Tian, H. Zhang, Y. Teng, R. Li, F. Bai, S. Elankumaran, and J. Xing, TGF-β-induced epithelial-to-mesenchymal transition proceeds through stepwise activation of multiple feedback loops. Sci. Signal. 7, ra91 (2014).