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KRAS変異大腸がんモデルにおけるキナーゼPI3KとmTORの二重遮断に対する耐性は受容体チロシンキナーゼEGFRの阻害に対する複合感受性をもたらす

Resistance to dual blockade of the kinases PI3K and mTOR in KRAS-mutant colorectal cancer models results in combined sensitivity to inhibition of the receptor tyrosine kinase EGFR

Research Article

Sci. Signal., 11 November 2014
Vol. 7, Issue 351, p. ra107
DOI: 10.1126/scisignal.2005516

Peter J. Belmont1,*, Ping Jiang1, Trevor D. McKee2, Tao Xie1, Jason Isaacson1, Nicole E. Baryla3, Jatin Roper4, Mark J. Sinnamon4, Nathan V. Lee1, Julie L. C. Kan1, Oivin Guicherit1, Bradly G. Wouters2,3, Catherine A. O'Brien5, David Shields1, Peter Olson1, Todd VanArsdale1, Scott L. Weinrich1, Paul Rejto1, James G. Christensen1, Valeria R. Fantin1, Kenneth E. Hung6, and Eric S. Martin1,*,†

1 Oncology Research Unit, Pfizer Global Research and Development, San Diego, CA 92121, USA.
2 Departments of Radiation Oncology and Medical Biophysics, Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario M5G 2M9, Canada.
3 Ontario Institute for Cancer Research, Toronto, Ontario M5G 0A3, Canada.
4 Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA.
5 University Health Network, University of Toronto, Toronto, Ontario M5G 2M9, Canada.
6 Pfizer Biotherapeutics Clinical Research, Cambridge, MA 02140, USA.

* Corresponding author. E-mail: esmartin.phd@gmail.com (E.S.M.); petebelmont@gmail.com (P.J.B.)

† Present address: Ignyta Inc., San Diego, CA 92121, USA.

要約 異常に活性化されたシグナル伝達経路の標的遮断は、固形腫瘍に対する魅力的な治療法であるが、薬剤耐性が一般的に起こる。KRASは、ヒトのがんで高頻度に変異している遺伝子であるが、臨床標的としての利用は未だに困難である。KRASシグナル伝達媒介因子、すなわち、PI3K(ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ)およびmTOR(ラパマイシンの機械標的)に対する阻害薬は、KRAS変異大腸がん(CRC)において単剤としての臨床的有効性は限られている。われわれは、KRAS変異CRCにおいてPI3K/mTOR阻害に対する潜在的バイパス機構を調べた。PI3K/mTOR二重低分子阻害薬PF-04691502に対する耐性を獲得した遺伝子改変マウスモデルを用いて、化学ライブラリースクリーニングによりERBB[上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)]ファミリーの阻害薬がPF-04691502に対する感受性を回復させることを見いだした。EGFR阻害薬は、単独ではKRAS変異腫瘍の縮小に限定的有効性しかもたないが、PF-04691502は、PI3K-AKT経路により阻害される転写因子、FOXO3a(フォークヘッドボックスO 3a)の活性化を通じてEGFR、ERBB2、およびERBB3の存在量、リン酸化、および活性を誘導することを発見した。PF-04691502はまた、幹細胞様の遺伝子発現シグネチャーを誘導した。KRAS変異患者由来のマウスへの異種移植片をPF-04691502で処置すると、類似の遺伝子発現シグネチャーを示し、EGFR活性化の昂進を示したことから、この薬物誘導性耐性機構が患者で起こる可能性が示唆された。ダコミチニブ(汎ERBB阻害薬)との併用療法は、薬物耐性細胞の培養においてPF-04691502への感受性を回復させ、マウスの薬物耐性同種移植片において腫瘍縮小を誘導した。われわれの発見は、PI3K/mTORおよびEGFR阻害薬の併用がKRAS変異CRC患者のおける治療転帰を改善する可能性を示唆した。

P. J. Belmont, P. Jiang, T. D. McKee, T. Xie, J. Isaacson, N. E. Baryla, J. Roper, M. J. Sinnamon, N. V. Lee, J. L. Kan, O. Guicherit, B. G. Wouters, C. A. O'Brien, D. Shields, P. Olson, T. VanArsdale, S. L. Weinrich, P. Rejto, J. G. Christensen, V. R. Fantin, K. E. Hung, and E. S. Martin, Resistance to dual blockade of the kinases PI3K and mTOR in KRAS-mutant colorectal cancer models results in combined sensitivity to inhibition of the receptor tyrosine kinase EGFR. Sci. Signal. 7, ra107 (2014).

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