PI3KβとPI3Kγの同時阻害はα-MSH依存性交感神経ドライブの増強により脂肪量を減少させる

Sci. Signal., 18 November 2014
Vol. 7, Issue 352, p. ra110
DOI: 10.1126/scisignal.2005485

Alessia Perino^1,*,†‡, Martina Beretta^1,2,†, Ana Kilić³, Alessandra Ghigo¹, Daniela Carnevale^4,5, Ivan Enrico Repetto⁶, Laura Braccini¹, Dario Longo¹, Michaela Liebig-Gonglach³, Tania Zaglia⁷, Roberta Iacobucci⁵, Marco Mongillo⁸, Reinhard Wetzker⁹, Michael Bauer², Silvio Aime¹, Alessandro Vercelli⁶, Giuseppe Lembo^4,5, Alexander Pfeifer^3,‡, and Emilio Hirsch^1,‡

¹ Molecular Biotechnology Center, Department of Molecular Biotechnology and Health Sciences, University of Turin, 10126 Turin, Italy.
² Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Jena University Hospital, D-07747 Jena, Germany.
³ Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Bonn, 53127 Bonn, Germany.
⁴ Department of Molecular Medicine, “Sapienza” University of Rome, 00161 Rome, Italy.
⁵ Department of Angiocardioneurology and Translational Medicine, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Neuromed, 86077 Pozzilli (IS), Italy.
⁶ Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Department of Neuroscience, University of Turin, 10043 Turin, Italy.
⁷ Venetian Institute of Molecular Medicine, University of Padova, 35129 Padova, Italy.
⁸ Department of Biomedical Sciences and Venetian Institute of Molecular Medicine, University of Padova, 35121 Padova, Italy.
⁹ Department of Molecular Cell Biology, Jena University Hospital, Friedrich Schiller University, 07745 Jena, Germany.

‡ Corresponding author. E-mail: alessia.perino@epfl.ch (A.P.); alexander.pfeifer@uni-bonn.de (A.P.); emilio.hirsch@unito.it (E.H.)

* Present address: Metabolic Signaling, Institute of Bioengineering, School of Life Sciences, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Switzerland.

† These authors contributed equally to this work.

要約　肥満は、白色脂肪組織の異常な増加と定義され、世界的に大きな医療への負担となっている。脳からのシグナルは、食欲だけでなくエネルギー消費も制御し、これらはいずれも体重に関与する。われわれは、マウスにおいて、2つのホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3Kβ、PI3Kγ）を遺伝学的または薬理学的に阻害すると、エネルギー消費の増加が促進されることによって、脂肪量が減少することを示した。この効果は、脂肪分解の刺激と、白色脂肪細胞が褐色脂肪細胞のエネルギー燃焼特性を獲得する、「褐色化」と呼ばれる過程を伴った。白色脂肪細胞の褐色化には、交感神経系からのノルエピネフリン放出の増加が関与した。われわれは、PI3KβとPI3Kγがともに、末梢での食欲とエネルギー消費を制御する、中枢神経系のメラノコルチン4受容体の下流で、負のフィードバックループを促進することを見出した。薬剤による交感除神経術を行ったマウスの解析から、これらのキナーゼは、脳内の交感神経ドライブを制御することが示唆された。PI3KβとPI3Kγ両方の阻害剤をマウスの脳室内に投与すると、10日という速さで脂肪量の10％減少が誘導された。これらの結果から、PI3KβとPI3Kγの同時阻害が、肥満治療として有望である可能性が示唆される。

A. Perino, M. Beretta, A. Kilić, A. Ghigo, D. Carnevale, I. E. Repetto, L. Braccini, D. Longo, M. Liebig-Gonglach, T. Zaglia, R. Iacobucci, M. Mongillo, R. Wetzker, M. Bauer, S. Aime, A. Vercelli, G. Lembo, A. Pfeifer, and E. Hirsch, Combined inhibition of PI3Kβ and PI3Kγ reduces fat mass by enhancing α-MSH–dependent sympathetic drive. Sci. Signal. 7, ra110 (2014).