Ca²⁺シグナルはミトコンドリアCa²⁺ユニポーター遺伝子MCUのCREB媒介性発現を刺激することによりミトコンドリアの代謝を調節する

Sci. Signal., 3 March 2015
Vol. 8, Issue 366, p. ra23
DOI: 10.1126/scisignal.2005673

Santhanam Shanmughapriya^1,2, Sudarsan Rajan^1,2, Nicholas E. Hoffman^1,2, Xueqian Zhang², Shuchi Guo^1,2, Jill E. Kolesar³, Kevin J. Hines^1,2, Jonathan Ragheb^1,2, Neelakshi R. Jog⁴, Roberto Caricchio⁴, Yoshihiro Baba⁵, Yandong Zhou⁶, Brett A. Kaufman³, Joseph Y. Cheung², Tomohiro Kurosaki⁵, Donald L. Gill^6,*, and Muniswamy Madesh^1,2,*

¹ Department of Biochemistry, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
² Center for Translational Medicine, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
³ Department of Animal Biology, University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁴ Department of Medicine, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
⁵ Laboratory of Lymphocyte Differentiation, World Premiere International Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Osaka 565-0871, Japan.
⁶ Department of Cellular and Molecular Physiology, Penn State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA.

* Corresponding author. E-mail: madeshm@temple.edu (M.M.); dongill@psu.edu (D.L.G.)

要約 Ca²⁺の細胞膜（PM）および小胞体（ER）膜を横切る制御された移動により生成される細胞質Ca²⁺シグナルは、多様な細胞応答を媒介する。ミトコンドリアCa²⁺は、ミトコンドリアの機能に重要であり、細胞質Ca²⁺濃度が高くなりすぎると、ミトコンドリアは細胞内Ca²⁺シンクとして機能する。われわれは、ミトコンドリアCa²⁺電流を測定することにより、ERからCa²⁺を放出するER局在イノシトール三リン酸受容体（IP₃R）、または、ERのCa²⁺ストアの枯渇に応答してストア作動性カルシウム流入（SOCE）を媒介するPM局在Ca²⁺透過性チャネル複合体の構成要素であるOrai1あるいはSTIM1のいずれかを欠くニワトリDT40 Bリンパ球において、ミトコンドリアのCa²⁺取り込みが減少することを見いだした。ミトコンドリアCa²⁺ユニポーターの孔形成サブユニット、MCUの存在量は、IP₃R、STIM1、あるいはOrai1を欠損した細胞では減少していた。クロマチン免疫沈降およびプロモーターレポーター解析により、Ca²⁺調節性転写因子CREB（環状アデノシン一リン酸応答エレメント結合タンパク質）が直接MCUプロモーターに結合し、発現を促進することが明らかになった。IP₃R、STIM1、あるいはOrai1を欠損するリンパ球は、ミトコンドリア代謝の変化を示したことから、ERもしくはSOCE媒介シグナルにより放出されたCa²⁺がミトコンドリアの機能を調節することが示唆された。このように、われわれの結果は、CREBのCa²⁺依存的活性化を含む転写調節回路がミトコンドリアのCa²⁺取り込み能を制御し、ミトコンドリア代謝を調節することを示した。

S. Shanmughapriya, S. Rajan, N. E. Hoffman, X. Zhang, S. Guo, J. E. Kolesar, K. J. Hines, J. Ragheb, N. R. Jog, R. Caricchio, Y. Baba, Y. Zhou, B. A. Kaufman, J. Y. Cheung, T. Kurosaki, D. L. Gill, and M. Madesh, Ca²⁺ signals regulate mitochondrial metabolism by stimulating CREB-mediated expression of the mitochondrial Ca²⁺ uniporter gene MCU. Sci. Signal. 8, ra23 (2015).