• ホーム
  • Notch1の部位特異的メチル化がNotch1の応答の振幅と持続時間を制御する

Notch1の部位特異的メチル化がNotch1の応答の振幅と持続時間を制御する

Site-specific methylation of Notch1 controls the amplitude and duration of the Notch1 response

Research Article

Sci. Signal., 24 March 2015
Vol. 8, Issue 369, p. ra30
DOI: 10.1126/scisignal.2005892

Kerstin Hein1,2, Gerhard Mittler1,3, Wiebke Cizelsky4, Michael Kühl4, Francesca Ferrante2, Robert Liefke5, Ina M. Berger6, Steffen Just6, J. Eric Sträng7, Hans A. Kestler7,8, Franz Oswald9,*, and Tilman Borggrefe1,2,*

1 Max-Planck-Institute of Immunobiology and Epigenetics, 79108 Freiburg, Germany.
2 Institute of Biochemistry, University of Giessen, 35392 Giessen, Germany.
3 BIOSS, Center for Biological Signalling Studies, University of Freiburg, Schänzlestrasse 18, 79104 Freiburg, Germany.
4 Institute for Biochemistry and Molecular Biology, Ulm University, 89081 Ulm, Germany.
5 Department of Cell Biology, Harvard Medical School and Division of Newborn Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02215, USA.
6 Department of Internal Medicine II, Center for Internal Medicine, University Medical Center Ulm, 89081 Ulm, Germany.
7 Core Unit Medical Systems Biology, Institute of Neural Information Processing, Ulm University, 89069 Ulm, Germany.
8 Friedrich-Schiller University and Fritz Lipmann Institute, Leibniz Institute for Aging Research, D-07745 Jena, Germany.
9 Department of Internal Medicine I, Center for Internal Medicine, University Medical Center Ulm, 89081 Ulm, Germany.

* Corresponding author. E-mail: tilman.borggrefe@biochemie.med.uni-giessen.de (T.B.); franz.oswald@uni-ulm.de (F.O.)

要約 Notchシグナル伝達は、生理学的には分化にきわめて重要な役割を果たす一方、病理学的にはがんの発生に関与する。Notch標的遺伝子の転写活性化においては、リガンドの結合に応答してNotch受容体が切断され、Notch細胞内ドメイン(NICD)が形成され、NICDが核内に移行しコアクチベーター複合体と会合する。NICDの翻訳後修飾は、転写活性とタンパク質代謝回転に重要である。Notchシグナル伝達の調節不全と、Notch1の安定化変異は、白血病の発生に関連している。われわれは、メチル化酵素CARM1(コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ1;PRMT4としても知られる)が、C末端転写活性化ドメイン内の5つの保存されたアルギニン残基でNICDをメチル化することを見出した。CARM1は、物理的および機能的にNICD-コアクチベーター複合体と相互作用し、Notch依存的に遺伝子エンハンサーに存在した。メチル化欠損NICD変異体は、生化学的にはより安定していたが、この変異体は、アフリカツメガエル(Xenopus laevis)およびゼブラフィッシュ(Danio rerio)胚でNotchアッセイにより測定した、生物学的な活性は低かった。数学的モデリングにより、量的には十分であるが短く一過性のNotchシグナル伝達に、NICDのメチル化が必要であることが示された。

K. Hein, G. Mittler, W. Cizelsky, M. Kühl, F. Ferrante, R. Liefke, I. M. Berger, S. Just, J. E. Sträng, H. A. Kestler, F. Oswald, and T. Borggrefe, Site-specific methylation of Notch1 controls the amplitude and duration of the Notch1 response. Sci. Signal. 8, ra30 (2015).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2015年3月24日号

Editor's Choice

細胞生物学
TSC1は自立している

Research Article

Notch1の部位特異的メチル化がNotch1の応答の振幅と持続時間を制御する

DDR2(ジスコイジンドメイン受容体2)は破骨細胞産生を抑制する骨粗鬆症の治療標的候補である

最新のResearch Article記事

2024年2月27日号

ALOX5はCD4+ T細胞のパイロトーシスと関節リウマチにおける組織炎症を駆動する

2024年2月20日号

デザイナー高密度リポタンパク質粒子が内皮バリア機能を強化し炎症を抑制する

T細胞におけるgp130シグナル伝達の活性化がTH17介在性の多臓器自己免疫を引き起こす

2024年2月13日号

GPCRキナーゼはその細胞内局在に応じて偏向性のCXCR3下流シグナル伝達を差次的に調節する

リラキシン-3受容体のGαi/oバイアスステープルペプチドアゴニストによるバイアスアゴニズムの機構