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未成熟ニューロンではWNK1により調節されるKCC2共輸送体の阻害性リン酸化がGABAの脱分極作用を維持する
WNK1-regulated inhibitory phosphorylation of the KCC2 cotransporter maintains the depolarizing action of GABA in immature neurons
Sci. Signal. 30 Jun 2015:
Vol. 8, Issue 383, pp. ra65
DOI: 10.1126/scisignal.aaa0354
Perrine Friedel1,2,*,†, Kristopher T. Kahle3,*,‡, Jinwei Zhang4,*, Nicholas Hertz5, Lucie I. Pisella1,2, Emmanuelle Buhler2,6, Fabienne Schaller2,6, JingJing Duan3, Arjun R. Khanna3, Paul N. Bishop7, Kevan M. Shokat5, and Igor Medina1,2,‡
1 Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED), INSERM Unité 901, 13273 Marseille, France.
2 Aix-Marseille Université, UMR 901, 13273 Marseille, France.
3 Department of Neurosurgery, Boston Children's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
4 UK Medical Research Council Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit, College of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, UK.
5 Howard Hughes Medical Institute and Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143-0450, USA.
6 Plateforme Post-Génomique, INMED, 13273 Marseille, France.
7 School of Biochemistry, University of Bristol, Bristol BS8 1TH, UK.
‡ Corresponding author. E-mail: kkahle@enders.tch.harvard.edu (K.T.K.); igor.medyna@inserm.fr (I.M.)
* These authors contributed equally to this work.
† Present address: Department of Cellular and Molecular Physiology, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
Cl−透過性γ-アミノ酪酸A型(GABAA)受容体の活性化は、成熟ニューロンではシナプス抑制を誘発するが、未成熟ニューロンでは興奮を誘発する。このようなGABA機能の発達上の「スィッチ」は、Cl−排出性K+-Cl−共輸送体であるKCC2が媒介するニューロン内Cl−濃度の出生後の減少に依存している。われわれは、セリン−トレオニンキナーゼであるWNK1[with no lysine(K)]が発達中のマウス脳において、KCC2と物理的複合体を形成することを明らかにした。未成熟なニューロンにおけるWNK1のドミナントネガティブ変異、遺伝学的な欠損または化学的阻害は、KCC2を介したCl−の排出の増大により、GABA活性の過分極側へのシフトを引き起こした。KCC2活性のこのような亢進は、2ヵ所のC末端スレオニン(Thr906およびThr1007)でのKCC2の阻害性リン酸化の低下によって生じた。Thr906およびThr1007のリン酸化はいずれも、成熟ニューロンよりも未成熟ニューロンで亢進していた。まとめると、これらのデータは、未成熟ニューロンにおけるCl−の恒常性を調節する機序の手がかりとなり、WNK1により調節されるKCC2リン酸化の変化が、興奮性GABA作用から抑制性GABA作用への発達に寄与することを示唆している。
Citation: P. Friedel, K. T. Kahle, J. Zhang, N. Hertz, L. I. Pisella, E. Buhler, F. Schaller, J. Duan, A. R. Khanna, P. N. Bishop, K. M. Shokat, I. Medina, WNK1-regulated inhibitory phosphorylation of the KCC2 cotransporter maintains the depolarizing action of GABA in immature neurons. Sci. Signal. 8, ra65 (2015).