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転写コファクターc-JUNがメラノーマの表現型転換とBRAF阻害薬抵抗性を調節する

The transcription cofactor c-JUN mediates phenotype switching and BRAF inhibitor resistance in melanoma

Research Article

Sci. Signal. 18 Aug 2015:
Vol. 8, Issue 390, pp. ra82
DOI: 10.1126/scisignal.aab1111

Rachel Ramsdale,1,2*† Robert N. Jorissen,3,4* Frederic Z. Li,1,2,5 Sheren Al-Obaidi,1,2 Teresa Ward,1,2 Karen E. Sheppard,1,2,6 Patricia E. Bukczynska,7,8 Richard J. Young,7,8 Samantha E. Boyle,8,9,10 Mark Shackleton,5,8,9,10 Gideon Bollag,11 Georgina V. Long,12,13 Eugene Tulchinsky,14 Helen Rizos,12,15 Richard B. Pearson,2,5,6,16 Grant A. McArthur,1,2,5,8 Amardeep S. Dhillon,2,5,10 Petranel T. Ferrao1,2,5,8,10‡

1 Molecular Oncology Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, St. Andrew's Place, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
2 Oncogenic Signalling and Growth Control Program, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
3 Systems Biology and Personalised Medicine Division, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, 1G Royal Parade, Parkville, Melbourne, Victoria 3052, Australia.
4 Department of Medical Biology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
5 Sir Peter MacCallum Department of Oncology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
6 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
7 Molecular Therapeutics and Biomarkers Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
8 Cancer Therapeutics Program, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
9 Cancer Development and Treatment Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
10 Department of Pathology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
11 Plexxikon Inc., 91 Bolivar Drive, Berkeley, CA 94710, USA.
12 Melanoma Institute Australia, Sydney, New South Wales 2060, Australia.
13 University of Sydney, Sydney, New South Wales 2006, Australia.
14 Department of Cancer Studies and Molecular Medicine, University of Leicester, Leicester LE2 7LX, UK.
15 Department of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine and Health Sciences, Macquarie University, Sydney, New South Wales 2109, Australia.
16 Cancer Signaling Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.

* These authors contributed equally to this work.

Present address: University of Melbourne, Level 5, 161 Barry Street, Carlton, Victoria 3010, Australia.

Corresponding author. E-mail: petranel.ferrao@petermac.org

要約 BRAF変異型転移性メラノーマを有する患者のほとんどは、BRAFキナーゼまたはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)の阻害薬、すなわちBRAF/MEK阻害薬に対して顕著だが不完全で長続きしない反応を示す。われわれは、これらの阻害薬に対してBRAFV600変異型メラノーマ細胞株が示す特有の抵抗性に、c-JUNの高い発現量と間葉様表現型の特徴が関連することを見出した。培養中で、または異種移植片として培養された薬物感受性細胞株においても、治療中の患者サンプルにおいても、薬物に対する早期順応は、SPROUTY4(受容体型チロシンキナーゼとBRAF-MEKシグナル伝達経路の負のフィードバック制御因子)の発現低下、JUNの発現亢進、LEF1の発現低下によって一貫して特徴づけられた。これは、上皮間葉転換(EMT)に似た表現型転換と一致した。培養細胞では、BRAF阻害薬に誘発されるこれらの変化は、薬物を除去すると元に戻った。SPROUTY4のノックダウンは、薬物治療を行っていない状況でc-JUNの量を増加させるのに十分であった。薬物で未処置のメラノーマ細胞でc-JUNを過剰発現させると、BRAF阻害薬処理に対するのと同様のEMT様の表現型変化が誘発され、JUNをノックダウンさせると、BRAF阻害薬に誘発される、抵抗性と細胞死の促進を伴う早期の適応変化は抑制された。BRAF阻害薬とc-JUNアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬を併用すると、メラノーマ細胞においてc-JUNのリン酸化が減少し、細胞遊走が低下し、細胞死が増加した。メラノーマ細胞株のパネルと患者コホートから得られた遺伝子発現データは、JUNの発現と間葉の遺伝子サインの相関を示し、c-JUNが薬物抵抗性を伴う間葉様の表現型の重要なメディエーターであることを示唆している。

Citation: R. Ramsdale, R. N. Jorissen, F. Z. Li, S. Al-Obaidi, T. Ward, K. E. Sheppard, P.E.Bukczynska,R.J.Young,S.E.Boyle,M.Shackleton,G.Bollag,G.V.Long, E. Tulchinsky, H. Rizos, R. B. Pearson, G. A. McArthur, A. S. Dhillon, P. T. Ferrao, The transcription cofactor c-JUN mediates phenotype switching and BRAF inhibitor resistance in melanoma. Sci. Signal. 8, ra82 (2015).

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