E3リガーゼAPC/C^Cdh1はユビキチン化を介したPAX3のタンパク質分解を促進し、メラノサイトの増殖とメラノーマの成長を抑制する

Sci. Signal. 01 Sep 2015:
Vol. 8, Issue 392, pp. ra87
DOI: 10.1126/scisignal.aab1995

Juxiang Cao,^{1 * †} Xiangpeng Dai,^{2 *} Lixin Wan,^{2 *} Hongshen Wang,^1,3 Jinfang Zhang,² Philip S. Goff,⁴ Elena V. Sviderskaya,^4‡ Zhenyu Xuan^,5 Zhixiang Xu,⁶ Xiaowei Xu,⁷ Philip Hinds,⁸ Keith T. Flaherty,⁹ Douglas V. Faller,¹⁰ Colin R. Goding,¹¹ Yongjun Wang,^3§ Wenyi Wei,^2§ Rutao Cui^1,3§

¹ Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University Cancer Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
² Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
³ Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 20032, P. R. China.
⁴ Molecular Cell Sciences Research Centre, Canadian Cancer Society Research Institute, St. George's, University of London, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK.
⁵ Department of Molecular and Cell Biology, The University of Texas at Dallas, Dallas, TX 75080, USA.
⁶ Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham School of Medicine, Birmingham, AL 35233, USA.
⁷ Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁸ Department of Developmental, Molecular and Chemical Biology, Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA.
⁹ Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.
¹⁰ Cancer Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
¹¹ Ludwig Institute for Cancer Research, University of Oxford, Headington, Oxford OX3 7DQ, UK.

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Division of Pulmonary and Critical Care Medicine and of Genetics, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.

‡ Present address: Molecular Cell Sciences Research Centre, St. George's, University of London, London SW17 0RE, UK.

§ Corresponding author. E-mail: yjwang88@hotmail.com (Y.W.); wwei@bidmc.harvard.edu (W.W.); rutaocui@bu.edu (R.C.)

要約 サブユニットCdh1と結合した後期促進複合体・サイクロソーム（APC/C^Cdh1）は、細胞周期の制御に関与するE3ユビキチンリガーゼである。本稿でわれわれは、ヒトメラノーマ検体中で、Cdh1を含むAPCの構成要素をコードする遺伝子に生じている孤発性の突然変異を同定し、APC/C^Cdh1の欠損が、APC/Cの細胞周期調節性の標的に影響を及ぼさず、メラノーマの発生と進展を促進する可能性があることを見いだした。CDH1で認められた大半の突然変異は、紫外線（UV）誘発性のメラノーマ発生と関連するものであった。ヒトメラノーマ組織およびヒト／マウスメラノーマ細胞株では、それぞれ正常ヒト皮膚組織およびヒト／マウスのメラノサイトと比較し、Cdh1の存在量が減少し、しかも転写因子PAX3の存在量が増加していた。進行期のヒトメラノーマではCdh1存在量はさらに減少していた。メラノサイトにおいてPAX3はAPC/C^Cdh1の基質であり、APC/C^Cdh1を介したユビキチン化が、PAX3のD-boxに依存してタンパク質分解のためにPAX3を標識していた。PAX3のD-boxの突然変異またはCdh1のノックダウンは、PAX3のユビキチン化および分解を抑制し、メラノサイトの増殖およびメラニン産生を亢進した。マウスの培養系における、または移植前のメラノーマ細胞のCdh1のノックダウンは、ドキソルビシン耐性を促進した。一方、培養系および異種移植片中のメラノーマ細胞において、野生型Cdh1の再発現はドキソルビシン感度を回復させたが、E3リガーゼ欠損Cdh1またはPAX3と相互作用できない突然変異はこれを回復させなかった。このようにわれわれの所見は、メラノサイトにおいてAPC/C^Cdh1が腫瘍抑制因子として役割をもつこと、さらにPAX3を標的とすることはメラノーマの治療戦略になりえることを示唆している。

Citation: J. Cao, X. Dai, L. Wan, H. Wang, J. Zhang, P. S. Goff, E. V. Sviderskaya, Z. Xuan, Z. Xu, X. Xu, P. Hinds, K. T. Flaherty, D. V. Faller, C. R. Goding, Y. Wang, W. Wei, R. Cui, The E3 ligase APC/C^Cdh1 promotes ubiquitylation-mediated proteolysis of PAX3 to suppress melanocyte proliferation and melanoma growth. Sci. Signal. 8, ra87 (2015).