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E3リガーゼAPC/CCdh1はユビキチン化を介したPAX3のタンパク質分解を促進し、メラノサイトの増殖とメラノーマの成長を抑制する

The E3 ligase APC/CCdh1 promotes ubiquitylation-mediated proteolysis of PAX3 to suppress melanocyte proliferation and melanoma growth

Research Article

Sci. Signal. 01 Sep 2015:
Vol. 8, Issue 392, pp. ra87
DOI: 10.1126/scisignal.aab1995

Juxiang Cao,1 * † Xiangpeng Dai,2 * Lixin Wan,2 * Hongshen Wang,1,3 Jinfang Zhang,2 Philip S. Goff,4 Elena V. Sviderskaya,4‡ Zhenyu Xuan,5 Zhixiang Xu,6 Xiaowei Xu,7 Philip Hinds,8 Keith T. Flaherty,9 Douglas V. Faller,10 Colin R. Goding,11 Yongjun Wang, Wenyi Wei, Rutao Cui1,3§

1 Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University Cancer Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
2 Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3 Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 20032, P. R. China.
4 Molecular Cell Sciences Research Centre, Canadian Cancer Society Research Institute, St. George’s, University of London, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK.
5 Department of Molecular and Cell Biology, The University of Texas at Dallas, Dallas, TX 75080, USA.
6 Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham School of Medicine, Birmingham, AL 35233, USA.
7 Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
8 Department of Developmental, Molecular and Chemical Biology, Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA.
9 Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.
10 Cancer Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
11 Ludwig Institute for Cancer Research, University of Oxford, Headington, Oxford OX3 7DQ, UK.

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Division of Pulmonary and Critical Care Medicine and of Genetics, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA.

‡ Present address: Molecular Cell Sciences Research Centre, St. George’s, University of London, London SW17 0RE, UK.

§ Corresponding author. E-mail: yjwang88@hotmail.com (Y.W.); wwei@bidmc.harvard.edu (W.W.); rutaocui@bu.edu (R.C.)

要約  サブユニットCdh1と結合した後期促進複合体・サイクロソーム(APC/CCdh1)は、細胞周期の制御に関与するE3ユビキチンリガーゼである。本稿でわれわれは、ヒトメラノーマ検体中で、Cdh1を含むAPCの構成要素をコードする遺伝子に生じている孤発性の突然変異を同定し、APC/CCdh1の欠損が、APC/Cの細胞周期調節性の標的に影響を及ぼさず、メラノーマの発生と進展を促進する可能性があることを見いだした。CDH1で認められた大半の突然変異は、紫外線(UV)誘発性のメラノーマ発生と関連するものであった。ヒトメラノーマ組織およびヒト/マウスメラノーマ細胞株では、それぞれ正常ヒト皮膚組織およびヒト/マウスのメラノサイトと比較し、Cdh1の存在量が減少し、しかも転写因子PAX3の存在量が増加していた。進行期のヒトメラノーマではCdh1存在量はさらに減少していた。メラノサイトにおいてPAX3はAPC/CCdh1の基質であり、APC/CCdh1を介したユビキチン化が、PAX3のD-boxに依存してタンパク質分解のためにPAX3を標識していた。PAX3のD-boxの突然変異またはCdh1のノックダウンは、PAX3のユビキチン化および分解を抑制し、メラノサイトの増殖およびメラニン産生を亢進した。マウスの培養系における、または移植前のメラノーマ細胞のCdh1のノックダウンは、ドキソルビシン耐性を促進した。一方、培養系および異種移植片中のメラノーマ細胞において、野生型Cdh1の再発現はドキソルビシン感度を回復させたが、E3リガーゼ欠損Cdh1またはPAX3と相互作用できない突然変異はこれを回復させなかった。このようにわれわれの所見は、メラノサイトにおいてAPC/CCdh1が腫瘍抑制因子として役割をもつこと、さらにPAX3を標的とすることはメラノーマの治療戦略になりえることを示唆している。

Citation: J. Cao, X. Dai, L. Wan, H. Wang, J. Zhang, P. S. Goff, E. V. Sviderskaya, Z. Xuan, Z. Xu, X. Xu, P. Hinds, K. T. Flaherty, D. V. Faller, C. R. Goding, Y. Wang, W. Wei, R. Cui, The E3 ligase APC/CCdh1 promotes ubiquitylation-mediated proteolysis of PAX3 to suppress melanocyte proliferation and melanoma growth. Sci. Signal. 8, ra87 (2015).

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