ベルテポルフィンの腫瘍選択的タンパク質毒性はYAP1とは独立して結腸がんの進行を抑制する

Sci. Signal. 06 Oct 2015:
Vol. 8, Issue 397, pp. ra98
DOI: 10.1126/scisignal.aac5418

Huabing Zhang^1,*, Sadeesh K. Ramakrishnan^1,*, Daniel Triner¹, Brook Centofanti¹, Dhiman Maitra¹, Bal?zs Gy?rffy², Judith S. Sebolt-Leopold³, Michael K. Dame⁴, James Varani⁴, Dean E. Brenner⁴, Eric R. Fearon^4,5,6, M. Bishr Omary^1,6,7, and Yatrik M. Shah^1,6,†

¹ Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA.
² MTA TTK Lend?let Cancer Biomarker Research Group, MTA-SE Pediatrics and Nephrology Research Group, Semmelweis University 2nd Department of Pediatrics, Budapest H-1117, Hungary.
³ Department of Radiology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁴ Department of Pathology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁵ Department of Human Genetics, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁶ Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁷ Department of Veterans Affairs Ann Arbor Health Care System, Ann Arbor, MI 48105, USA.

† Corresponding author. E-mail: shahy@umich.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約 Yes関連タンパク質1（YAP1）は、Hippoシグナル伝達経路の転写コアクチベーターである。YAP1活性が上昇すると、大腸がん（CRC）などの腫瘍の増殖が促進される。新生血管黄斑変性症の治療のための光線療法を増強する薬剤であるベルテポルフィンは、YAP1の阻害剤である。われわれは、遺伝学的または化学的に誘導したCRCマウスモデル、患者由来異種移植片、CRCエンテロイドモデルにおいて、ベルテポルフィンが、YAP1または関連するタンパク質TAZに対する作用とは独立して、腫瘍増殖を抑制することを見出した。代わりにベルテポルフィンは、とくにp62（オートファジーに関与するセクエストソーム）やSTAT3（シグナル伝達性転写因子3；転写因子）といった高分子量オリゴマー化タンパク質の全体的排除を阻害することを一つの方法として、腫瘍細胞を殺傷する、in vivo選択性を示した。ベルテポルフィンは、サイトカイン誘導性のSTAT3活性と細胞増殖を抑制し、培養CRC細胞の生存能を低下させた。ベルテポルフィンの集積度は、in vivoで腫瘍細胞よりも正常細胞のほうが高かったが、培養細胞を用いた実験から、正常細胞は、オートファジー経路とプロテアソーム経路を介して、ベルテポルフィン誘導性のタンパク質オリゴマーを効率的に排除することが示された。CRC細胞を低酸素または栄養枯渇条件下で培養すると（典型的なCRC微小環境のモデル化）、タンパク質オリゴマーの排除が障害され、細胞死が生じた一方、細胞を正常酸素またはグルコース豊富条件下で培養すると、ベルテポルフィンの存在下で、細胞の生存能と増殖が保護された。さらにベルテポルフィンは、YAP1の非存在下でも、他のがん細胞株の増殖を抑制したことから、複数の種類の固形がんに対して有効となる可能性が示唆された。

Citation: H. Zhang, S. K. Ramakrishnan, D. Triner, B. Centofanti, D. Maitra, B. Gy?rffy, J. S. Sebolt-Leopold, M. K. Dame, J. Varani, D. E. Brenner, E. R. Fearon, M. B. Omary, Y. M. Shah, Tumor-selective proteotoxicity of verteporfin inhibits colon cancer progression independently of YAP1. Sci. Signal. 8, ra98 (2015).