STAT3のリン酸化は分娩時のヒト羊膜においてコルチゾールによるシクロオキシゲナーゼ-2の誘導を媒介する

Sci. Signal. 27 Oct 2015:
Vol. 8, Issue 400, pp. ra106
DOI: 10.1126/scisignal.aac6151

Wangsheng Wang^1,2, Chunming Guo^3,*, Ping Zhu⁴, Jiangwen Lu^1,2, Wenjiao Li^1,2, Chao Liu^1,2, Huiliang Xie¹, Leslie Myatt³, Zi-jiang Chen^1,2, and Kang Sun^1,2,†

¹ Center for Reproductive Medicine, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200135, P. R. China.
² Shanghai Key Laboratory for Assisted Reproduction and Reproductive Genetics, Shanghai 200135, P. R. China.
³ Department of Obstetrics and Gynecology, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.
⁴ Department of Obstetrics and Gynecology, No. 401 Hospital, Qingdao 266100, P. R. China.

† Corresponding author. E-mail: sungangrenji@hotmail.com

* Present address: Department of Urology, Boston Children's Hospital, EN1070, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

要約 羊膜でのコルチゾールによるシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の誘導およびその後のプロスタグランジンE₂（PGE₂）の産生は、他のほとんどの組織に及ぼすコルチゾールの作用とは対照的であるが、このコルチゾールの炎症誘発作用は、ヒトの分娩時の重要な現象である可能性がある。われわれは、初代ヒト羊膜線維芽細胞においてコルチゾールによる活性化機序を評価した。羊膜線維芽細胞のコルチゾールへの暴露は、サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）-タンパク質キナーゼA（PKA）経路の活性化を導き、それがキナーゼSRCおよびSTAT3（シグナル伝達兼転写活性化因子3）のリン酸化を誘導した。STAT3は、COX-2をコードする遺伝子のプロモーター上でグルココルチコイド受容体（GR）および転写因子CREB-1（cAMP応答エレメント結合タンパク質1）と相互作用し、分泌性プロスタグランジンPGE₂の産生を促進した。PGE₂は、cAMP-PKAシグナル伝達を刺激するプロスタグランジン受容体EP2およびEP4を活性化する。したがって、コルチゾールは、SRC-STAT3-COX-2-PGE₂によるフィードバックループを介したcAMP-PKAシグナル伝達の活性化を強化した。STAT3、SRCあるいはcAMP-PKA経路の阻害は、羊膜線維芽細胞においてコルチゾール刺激によるCOX-2およびPGE₂の産生誘導を減衰させた。ヒト羊膜組織では、リン酸化STAT3の量は、コルチゾール、COX-2およびPGE₂の量と正に相関し、すべてが、分娩なしで帝王切開手術から得られた組織より活動的な分娩の後に得られた組織でより豊富であった。これらの結果は、COX-2をコードする遺伝子のプロモーターへのSTAT3、CREB-1およびGRの協調的動員が分娩時の羊膜におけるCOX-2活性およびプロスタグランジン合成のフィードフォワード誘導に寄与することを示した。

Citation: W. Wang, C. Guo, P. Zhu, J. Lu, W. Li, C. Liu, H. Xie, L. Myatt, Z.-j. Chen, K. Sun, Phosphorylation of STAT3 mediates the induction of cyclooxygenase-2 by cortisol in the human amnion at parturition. Sci. Signal. 8, ra106 (2015).