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シャペロンエピジェネティック:FKBP51はDNMT1の活性を低下させ、抗うつ薬パロキセチンのエピジェネティック作用を媒介する

Chaperoning epigenetics: FKBP51 decreases the activity of DNMT1 and mediates epigenetic effects of the antidepressant paroxetine

Research Article

Sci. Signal. 24 Nov 2015:
Vol. 8, Issue 404, pp. ra119
DOI: 10.1126/scisignal.aac7695

Nils C. Gassen1,*,†, Gabriel R. Fries1,2,†, Anthony S. Zannas1,3, Jakob Hartmann4, Jürgen Zschocke1, Kathrin Hafner1, Tania Carrillo-Roa1, Jessica Steinbacher5, S. Nicole Preißinger1, Lianne Hoeijmakers4, Matthias Knop6, Frank Weber6, Stefan Kloiber6, Susanne Lucae6, George P. Chrousos7, Thomas Carell5, Marcus Ising6, Elisabeth B. Binder1,8, Mathias V. Schmidt4, Joëlle Rüegg9, and Theo Rein1,*

1 Department of Translational Research in Psychiatry, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
2 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Texas Health Science Center, Houston, TX 77054, USA.
3 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
4 Department of Stress Neurobiology and Neurogenetics, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
5 Department of Organic Chemistry, Faculty of Chemistry and Pharmacy, Ludwig Maximilians University, 81377 Munich, Germany.
6 Department of Clinical Research, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
7 First Department of Pediatrics, University of Athens Medical School, Athens 11527, Greece.
8 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University, Atlanta, GA 30329, USA.
9 Department of Clinical Neuroscience, Center for Molecular Medicine, Karolinska Institutet, 171 76 Stockholm, Sweden and Swedish Toxicology Science Research Center, Swetox, 151 36 Södertälje, Sweden.

* Corresponding author. E-mail: ncgassen@psych.mpg.de (N.C.G.); theorein@psych.mpg.de (T.R.)

† First co-authors.

要約  DNAメチル化のようなエピジェネティック過程とFK506結合タンパク質51(FKBP51)を含む分子シャペロンは、ストレス関連精神性疾患および抗うつ薬の作用に独立に関連している。FKBP51は、DNAメチルトランスフェラーゼ1(DNMT1)をリン酸化し活性化させる数種のキナーゼのうちの1つであるサイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)と会合する。われわれは、うつ病患者からの細胞を含む、マウスおよびヒトに由来する細胞においてFKBP51(FKBP5によってコードされる)とDNMT1の機能のつながりを探求し、FKBP51が近縁ホモログであるFKBP52のCDK5との会合に競合することを見出した。ヒト胚性腎細胞(HEK)293では、FKBP51の発現がCDK5からFKBP52を移動させ、CDK5とDNMT1の相互作用を低下させ、DNMT1のリン酸化および酵素活性を低下させ、全体的なDNAメチル化を消失させた。マウス胚線維芽細胞および初代培養マウスアストロサイトでは、FKBP51はパロキセチンのいくつかの作用を媒介した、すなわち、DNMT1とCDK5およびFKBP52のタンパク質相互作用を低下させ、DNMT1リン酸化を減少させ、脳由来神経栄養因子(Bdnf)をコードする遺伝子のメチル化を低下させ発現を増加させた。ヒト末梢血細胞では、FKBP5の発現は、全体およびBDNFのメチル化と負の相関を示した。うつ病患者から単離され、ex vivoでパロキセチンと処理された末梢血ではBDNF存在量が細胞のFKBP1存在量ならびに患者の臨床的効果と正の相関を示し、リン酸化DNMT1はFKBP51存在量ならびに患者の臨床的効果と負の相関を示したことから、遺伝子発現のエピジェニック抑制を防ぐこのFKBP51指向性経路が関連していることが支持された。

Citation: N. C. Gassen, G. R. Fries, A. S. Zannas, J. Hartmann, J. Zschocke, K. Hafner, T. Carrillo-Roa, J. Steinbacher, S. N. Preißinger, L. Hoeijmakers, M. Knop, F. Weber, S. Kloiber, S. Lucae, G. P. Chrousos, T. Carell, M. Ising, E. B. Binder, M. V. Schmidt, J. Rüegg, T. Rein, Chaperoning epigenetics: FKBP51 decreases the activity of DNMT1 andmediates epigenetic effects of the antidepressant paroxetine. Sci. Signal. 8, ra119 (2015).

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