プレイオトロフィンは神経膠腫の血管異常化を促進し、星状細胞腫患者における生存率の不良と相関する

Sci. Signal. 08 Dec 2015:
Vol. 8, Issue 406, pp. ra125
DOI: 10.1126/scisignal.aaa1690

Lei Zhang¹, Soumi Kundu¹, Tjerk Feenstra^1,*, Xiujuan Li¹, Chuan Jin¹, Liisi Laaniste¹, Tamador Elsir Abu El Hassan², K. Elisabet Ohlin¹, Di Yu¹, Tommie Olofsson¹, Anna-Karin Olsson³, Fredrik Pontén¹, Peetra U. Magnusson¹, Karin Forsberg Nilsson¹, Magnus Essand¹, Anja Smits², Lothar C. Dieterich^1,†, and Anna Dimberg^1,‡

¹ Department of Immunology, Genetics and Pathology, Science for Life Laboratory, Uppsala University, The Rudbeck Laboratory, 75185 Uppsala, Sweden.
² Department of Neuroscience, Neurology, Uppsala University, 751 85 Uppsala, Sweden.
³ Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Science for Life Laboratory, Uppsala University, Biomedical Center, Box 582, SE-75123 Uppsala, Sweden.

‡ Corresponding author. E-mail: anna.dimberg@igp.uu.se

* Present address: Department of Clinical Pathology, Medical University Vienna, A-1090 Vienna, Austria.

† Present address: Institute of Pharmaceutical Science, ETH Zurich, CH-8093 Zurich, Switzerland.

要約  神経膠芽腫は、脳浮腫を引き起こし患者の罹患率を上昇させる可能性がある、内皮細胞の増殖および異常血管構造を特徴とする高侵襲性の星状細胞腫である。われわれは、神経膠腫において血管異常化の誘導因子として働く、ヘパリン結合性サイトカインのプレイオトロフィンを同定した。プレイオトロフィンの存在量は高悪性度のヒト星状細胞腫患者において多く、また生存率の不良と相関していた。プレイオトロフィンにより活性化される受容体である未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）は、血管異常に伴って血管壁細胞に存在していた。プレイオトロフィンを産生するように操作したGL261細胞からの神経膠腫を同所移植したとき、対照GL261細胞からの神経膠腫の移植時に比べ、微小血管密度が増加し腫瘍増殖が亢進していた。プレイオトロフィン産生神経膠腫を有するマウスの生存期間は、プレイオトロフィン非産生神経膠腫を有するマウスに比べて短かった。プレイオトロフィン産生神経膠腫中の血管は灌流が不良で、異常な構造、すなわち、血管構造のごく近位に血管内皮増殖因子（VEGF）の集積の亢進を伴う表現型をしていた。プレイオトロフィン産生GL261神経膠腫の増殖は、ALK阻害剤クリゾチニブ、ALK阻害剤セリチニブまたはVEGF受容体阻害剤セジラニブの処理により阻害されたが、対照のGL261腫瘍はいずれの阻害剤にも反応しなかった。われわれの所見は、神経膠腫中のプレイオトロフィン存在量をヒトおよびマウスの生存率と関連付け、またプレイオトロフィンがVEGFの集積の亢進および血管の異常化を介して神経膠腫の進展を促進することを明らかにした。

Citation: L. Zhang, S. Kundu, T. Feenstra, X. Li, C. Jin, L. Laaniste, T. E. A. El Hassan, K. E. Ohlin, D. Yu, T. Olofsson, A.-K. Olsson, F. Pontén, P. U. Magnusson, K. F. Nilsson, M. Essand, A. Smits, L. C. Dieterich, A. Dimberg, Pleiotrophin promotes vascular abnormalization in gliomas and correlates with poor survival in patients with astrocytomas. Sci. Signal. 8, ra125 (2015).