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バイオマーカーとしてのシグナル伝達経路モデル:JNK活性の患者別のシミュレーションは神経芽腫患者の生存期間を予測する

Signaling pathway models as biomarkers: Patient-specific simulations of JNK activity predict the survival of neuroblastoma patients

Research Article

Sci. Signal. 22 Dec 2015:
Vol. 8, Issue 408, pp. ra130
DOI: 10.1126/scisignal.aab0990

Dirk Fey1, Melinda Halasz1, Daniel Dreidax2, Sean P. Kennedy1, Jordan F. Hastings3, Nora Rauch1, Amaya Garcia Munoz1, Ruth Pilkington1, Matthias Fischer4,5,6, Frank Westermann2, Walter Kolch1,7,8, Boris N. Kholodenko1,7,8,*, and David R. Croucher1,3,9,*

1 Systems Biology Ireland, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland.
2 Department of Neuroblastoma Genomics (B087), German Cancer Research Center (DKFZ), 69120 Heidelberg, Germany.
3 The Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Sydney, New South Wales 2010, Australia.
4 Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital Cologne, 50937 Cologne, Germany.
5 Center for Molecular Medicine Cologne, University of Cologne, 50931 Cologne, Germany.
6 Max Planck Institute for Metabolism Research, 50931 Cologne, Germany.
7 School of Medicine and Medical Science, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland.
8 Conway Institute of Biomolecular and Biomedical Research, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland.
9 St Vincent’s Clinical School, University of New South Wales, Sydney, New South Wales 2052, Australia.

* Corresponding author. E-mail: d.croucher@garvan.org.au (D.R.C.); boris.kholodenko@ucd.ie (B.N.K.)

要約  シグナル伝達経路は、がん細胞の挙動を最終的に決定づける細胞運命決定を制御する。そのため経路活性の動態には、他の種類のバイオマーカーがもつ静的性質に含まれる情報とは異なる、予後予測に関する重要情報が含まれる可能性がある。この仮説を検証するため、われわれは神経芽腫細胞中のc-Jun N末端キナーゼ(JNK)経路によるストレスのシグナル伝達を制御するネットワークの特徴を明らかにした。このネットワークの実験的に校正し妥当性を確認した計算モデルを作成し、このモデルを使用して神経芽腫患者別のJNK活性化のシミュレーションから予後情報を抽出した。スイッチ様のJNK活性化はアポトーシスによる細胞死を媒介している。シミュレーションにおいてスイッチ様JNK活性化を開始できないことが、MYCN遺伝子の増幅を問わず神経芽腫患者の全生存期間の不良と有意に関連していた。このことは、患者別のJNK活性化シミュレーションにより患者を層別化できることを示唆している。さらに、われわれの解析から、シグナル伝達経路に関する情報を抽出して予後予測に有用なモデルを開発するためには、各要素の理解ならびに各要素の存在量と活性の疾患に伴う変化の理解のみならず、それらの変化が経路の動態にどのように影響するかも理解する必要がある。

Citation: D. Fey, M. Halasz, D. Dreidax, S. P. Kennedy, J. F. Hastings,N.Rauch, A. G. Munoz, R. Pilkington, M. Fischer, F.Westermann, W. Kolch, B. N. Kholodenko, D. R. Croucher, Signaling pathway models as biomarkers: Patient-specific simulations of JNK activity predict the survival of neuroblastoma patients. Sci. Signal. 8, ra130 (2015).

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