内皮細胞はVEGFによるCa²⁺シグナル伝達パターンを解読し異なる機能応答を生じる

Sci. Signal. 23 Feb 2016:
Vol. 9, Issue 416, pp. ra20
DOI: 10.1126/scisignal.aad3188

David P. Noren^1,2, Wesley H. Chou³, Sung Hoon Lee⁴, Amina A. Qutub², Aryeh Warmflash^2,3, Daniel S. Wagner³, Aleksander S. Popel^1,*, and Andre Levchenko^4,*

¹ Department of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, 720 Rutland Avenue, Baltimore, MD 21205, USA.
² Department of Bioengineering, Rice University, 6100 Main Street, Houston, TX 77005, USA.
³ Department of Biosciences, Rice University, Houston, TX 77005, USA.
⁴ Yale Systems Biology Institute and Department of Biomedical Engineering, Yale University, 850 West Campus Drive, West Haven, CT 06516, USA.

* Corresponding author. E-mail: andre.levchenko@yale.edu (A.L.); apopel@jhu.edu (A.S.P.)

要約 単一の細胞外刺激は、差次的制御シグナル伝達ネットワークにより同質遺伝子細胞間で多様な挙動を導くことができる。われわれは、内皮細胞において異なる挙動を刺激しうる増殖因子、VEGF（血管内皮増殖因子）に応答したCa²⁺シグナル伝達について調べた。われわれは、異なるVEGF濃度で刺激することにより、内皮細胞におけるVEGFシグナル伝達の量を変えると、異なる細胞の挙動と相関した別個の、そして相互排他的な動的Ca²⁺シグナル伝達応答が引き起こされることがわかった。これらの挙動は、転写因子NFAT（活性化T細胞核内因子）が関与する細胞増殖およびMLCK（ミオシン軽鎖キナーゼ）が関与する細胞移動であった。さらなる解析により、このシグナル解読はシグナル入力のノイズが多いという性質に頑強であることが示唆された。われわれは、確率論的モデリングを用いて、Ca²⁺シグナル解読の確率および決定論的側面の両方を捉え、VEGFシグナル伝達の異なる量を模擬するのに用いたVEGF勾配における細胞応答を正確に予測した。細胞増殖および細胞移動に関連したCa²⁺シグナル伝達パターンが、発生中のゼブラフィッシュにおいて血管新生時に検出された。

Citation: D. P. Noren, W. H. Chou, S. H. Lee, A. A. Qutub, A. Warmflash, D. S. Wagner, A. S. Popel, A. Levchenko, Endothelial cells decode VEGF-mediated Ca²⁺ signaling patterns to produce distinct functional responses. Sci. Signal. 9, ra20 (2016).