悪性高熱症に関連したRYR1変異は出血異常にも関連している

Sci. Signal. 05 Jul 2016:
Vol. 9, Issue 435, pp. ra68
DOI: 10.1126/scisignal.aad9813

Rubén J. Lopez¹, Susan Byrne², Mirko Vukcevic^1,3, Marijana Sekulic-Jablanovic¹, Lifen Xu³, Marijke Brink³, Jay Alamelu⁴, Nicol Voermans⁵, Marc Snoeck⁶, Emma Clement⁷, Francesco Muntoni⁸, Haiyan Zhou⁸, Aleksandar Radunovic⁹, Shehla Mohammed⁷, Elizabeth Wraige², Francesco Zorzato^1,10,*, Susan Treves^1,10,*,†, and Heinz Jungbluth^2,11,12,*

¹ Departments of Biomedicine and Anesthesia, Basel University Hospital, Hebelstrasse 20, 4031 Basel, Switzerland.
² Department of Paediatric Neurology, Neuromuscular Service, Evelina Children's Hospital, St Thomas' Hospital, London SE1 7EH, UK.
³ Department of Biomedicine, Basel University Hospital, Hebelstrasse 20, 4031 Basel, Switzerland.
⁴ Department of Haematology, Evelina Children's Hospital, St Thomas' Hospital, London SE1 7EH, UK.
⁵ Department of Neurology, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands.
⁶ National MH Investigation Unit, Department of Anesthesiology, Canisius Wilhelmina Hospital, 6532 Nijmegen, Netherlands.
⁷ Department of Clinical Genetics, Guy's Hospital, London SE1 7EH, UK.
⁸ Dubowitz Neuromuscular Centre, Institute of Child Health, University College London, London WC1N 1EH, UK.
⁹ Department of Neurology, The Royal London Hospital, London E1 1BB, UK.
¹⁰ Department of Life Sciences, General Pathology Section, University of Ferrara, Via Borsari 46, 44100 Ferrara, Italy.
¹¹ Randall Division of Cell and Molecular Biophysics, Muscle Signalling Section, King's College, London SE1 1UL, UK.
¹² Department of Basic and Clinical Neuroscience, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London SE5 9RX, UK.

† Corresponding author. Email: susan.treves@unibas.ch

* These authors contributed equally to this work.

要約

悪性高熱症は、遺伝的素因保有者においてハロゲン化麻酔薬や筋弛緩薬サクシニルコリンにより引き起こされる、致死性の代謝亢進性疾患である。易罹患性者の約50％は、筋機能正常で顕性の臨床症状を示さないものの、1型リアノジン受容体（RYR1）をコードするRYR1遺伝子に優性の機能獲得型変異を有している。RyR1は主に骨格筋に認められるが、免疫細胞および平滑筋細胞にも少量が存在しており、このことはRyR1変異が以前に疑われていた以上に広範な影響をもつ可能性を示唆している。機能獲得型RYR1変異を有する悪性高熱症患者において、軽度の出血異常が記述されている。われわれは、この症状の頻度および分子基盤の解明に取り組んだ。特定のRYR1変異を有する一部の患者には異常に高い出血スコアがみられたが、その健康な近親者にはみられなかった。悪性高熱症に易罹患性のRYR1変異Y522S（MHS RYR1_Y522S）を有するノックインマウスは、野生型の同腹子に比べ出血時間が長かった。RYR1_Y522Sノックインマウスから採取した一次血管平滑筋細胞は、細胞膜下のCa²⁺スパークを高頻度に示し、それにより静止膜電位はより陰性となった。RYR1_Y522Sマウスおよび1例の患者で認められた出血性障害は、RYR1アンタゴニストであるダントロレン投与により回復し、MHS RYR1_Y522Sマウスから採取した一次血管平滑筋細胞におけるCa²⁺スパークは、リアノジンおよびダントロレンにより遮断された。このように、RYR1変異は血管平滑筋細胞の機能を変化させることで出血時間を延長させる可能性がある。出血の表現型の可逆性は、そのような出血性疾患の治療にダントロレンが治療上意義をもつ可能性を強調している。

Citation: R. J. Lopez, S. Byrne, M. Vukcevic, M. Sekulic-Jablanovic, L. Xu, M. Brink, J. Alamelu, N. Voermans, M. Snoeck, E. Clement, F. Muntoni, H. Zhou, A. Radunovic, S. Mohammed, E. Wraige, F. Zorzato, S. Treves, H. Jungbluth, An RYR1 mutation associated with malignant hyperthermia is also associated with bleeding abnormalities. Sci. Signal. 9, ra68 (2016).