AMLはc-MYBを標的とするマイクロRNAを含むエキソソームを放出することによって造血を抑制する

Sci. Signal. 06 Sep 2016:
Vol. 9, Issue 444, pp. ra88
DOI: 10.1126/scisignal.aaf2797

Noah I. Hornick^1,2,3,*, Ben Doron^1,2,3,*, Sherif Abdelhamed^1,2,3, Jianya Huan^1,2,4, Christina A. Harrington^4,5, Rongkun Shen^6,7,8, Xiaolu A. Cambronne⁷, Santhosh Chakkaramakkil Verghese^1,2,3, and Peter Kurre^1,2,3,4,†

¹ Department of Pediatrics, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
² Pediatric Cancer Biology, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
³ Papé Family Pediatric Research Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁴ Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁵ Integrated Genomics Laboratory, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁶ Department of Biology, State University of New York, Brockport, NY 14420, USA.
⁷ Vollum Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, USA.
⁸ The College at Brockport, State University of New York, Brockport, NY 14420, USA.

† Corresponding author. Email: kurrepe@ohsu.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

エキソソームは腫瘍微小環境のパラクリン調節体であり、複雑な積荷を包含している。われわれは以前、急性骨髄性白血病（AML）細胞から放出されるエキソソームが、間質細胞のニッチへの保持因子のリプログラミングを介して間接的に、残存する造血幹細胞・前駆細胞（HSPC）の機能を抑制する可能性があることを報告した。また、全身性の造血機能不全がAMLエキソソームに誘導されてマイクロRNA（miRNA）がHSPCへと輸送された結果の一環であることも見出した。培養AMLから、またはAML異種移植片を有するマウス由来の血漿から単離されたエキソソームでは、miR-150とmiR-155の濃縮が認められた。これらのエキソソームのいずれか一方と一緒に培養されたHSPCでは、HSPCの分化と増殖に関連する転写因子であるc-MYBをコードする転写産物の翻訳がmiR-150とmiR-155の媒介によって抑制され、クローン形成能が損なわれていた。別のmiRNA標的を明らかにするために、われわれは、プロセシング能を減弱させたRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）トラップを用いてmiR-155とその標的転写産物を捕捉した後、高処理量シークエンシングを行った。この手法によって、既知および未知のmiR-155標的転写産物が同定された。miR-155標的とタンパク質相互作用データベースSTRINGの情報を統合することによって、AMLエキソソーム由来のmiRNAによって間接的に影響されるタンパク質が明らかにされた。今回の知見は、間質細胞とは独立した機構を介したAMLエキソソームによるHSPCへの直接的な影響によって造血が損なわれることを示している。さらに、miRNA標的データとタンパク質間相互作用データを組み合わせる手法は、腫瘍微小環境内でのエキソソームに媒介された調節分子の輸送の影響を定義する目的で幅広く適用可能な戦略となりうる。

Citation: N. I. Hornick, B. Doron, S. Abdelhamed, J. Huan, C. A. Harrington, R. Shen, X. A. Cambronne, S. Chakkaramakkil Verghese, P. Kurre, AML suppresses hematopoiesis by releasing exosomes that contain microRNAs targeting c-MYB. Sci. Signal. 9, ra88 (2016).