RasGRP1は線条体におけるRhes相互作用ネットワーク「Rhesアクトーム」を介してアンフェタミン誘導性運動行動を促進する

Sci. Signal. 15 Nov 2016:
Vol. 9, Issue 454, pp. ra111
DOI: 10.1126/scisignal.aaf6670

Neelam Shahani¹, Supriya Swarnkar¹, Vincenzo Giovinazzo², Jenny Morgenweck³, Laura M. Bohn³,Catherina Scharager-Tapia⁴, Bruce Pascal⁵, Pablo Martinez-Acedo⁴, Kshitij Khare⁶, and Srinivasa Subramaniam^1,*

¹ Department of Neuroscience, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA.
² Harriet L. Wilkes Honors College, Florida Atlantic University, Jupiter, FL 33458, USA.
³ Department of Molecular Therapeutics, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA.
⁴ Proteomics Core, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA.
⁵ Informatics Core, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA.
⁶ Department of Statistics, University of Florida, Gainesville, FL 32611, USA.

* Corresponding author. Email: ssubrama@scripps.edu

要約

脳の線条体は、運動機能を調和させる。ドーパミン関連薬物は、ハンチントン病（HD）やパーキンソン病（PD）などの線条体神経変性患者に対して治療的であり得るが、これらの薬物はまた望ましくない副作用をもつ。ナルコレプシーおよび注意欠陥/多動性障害（ADHD）に用いられるアンフェタミンは、ノルエピネフリンの放出を刺激することに加えて、線条体のドーパミン放出を誘発する。線条体に豊富なグアノシントリホスファターゼRas相同体（Rhes）は、線条体におけるドーパミン作動性シグナル伝達を阻害し、HDおよびL-ドーパ誘発性ジスキネジアに関与し、線条体運動制御に働く。われわれは、グアニンヌクレオチド交換因子RasGRP1が、マウスにおける線条体運動活性のRhesによる制御を阻害することを見出した。RasGRP1は、Rhesを安定化させ、線条体のシナプスへの蓄積を増加させた。Rhes部分欠損（Rhes^+/−）マウスは、アンフェタミンに応じた運動活性が増強されたが、この表現型はRasGRP1の同時欠損により減弱した。Rasgrp1の野生型あるいは部分または完全ノックアウトをもつRhesヘテロ接合体マウス由来の線条体可溶化液のプロテオーム分析により、多様なRhes相互作用タンパク質のセットである「Rhesアクトーム」を同定し、PDE2A（ホスホジエステラーゼ2A; 主要なうつ病疾患に関連するタンパク質）、LRRC7（ロイシンリッチリピート含有7; 双極性疾患およびADHDに関連するタンパク質）およびDLG2（ディスクスラージホモログ2; 慢性疼痛に関連するタンパク質）を含むアンフェタミン誘導性Rhesアクトームの組成にRasGRP1が影響することを示した。したがって、このRhesネットワークは、アンフェタミンの線条体作用についての洞察を与え、線条体機能障害に関連する様々な神経学的および心理的疾患を治療する手法の開発を助ける可能性がある。

Citation: N. Shahani, S. Swarnkar, V. Giovinazzo, J. Morgenweck, L. M. Bohn, C. Scharager-Tapia, B. Pascal, P. Martinez-Acedo, K. Khare, S. Subramaniam, RasGRP1 promotes amphetamine-induced motor behavior through a Rhes interaction network ("Rhesactome") in the striatum. Sci. Signal. 9, ra111 (2016).