計算的に同定された化合物は、腎尿細管における過剰なFGF-23シグナル伝達および低リン酸血症のマウスモデルに拮抗する

Sci. Signal. 22 Nov 2016:
Vol. 9, Issue 455, pp. ra113
DOI: 10.1126/scisignal.aaf5034

Zhousheng Xiao¹, Demian Riccardi^2,3,*, Hector A. Velazquez^3,4, Ai L. Chin⁵, Charles R. Yates⁶, Jesse D. Carrick⁵, Jeremy C. Smith^3,4, Jerome Baudry^3,4, and L. Darryl Quarles^1,†

¹ Department of Medicine, College of Medicine, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN 38165, USA.
² Department of Chemistry, Earlham College, 801 National Road West, Richmond, IN 47374, USA.
³ Department of Biochemistry and Cellular and Molecular Biology, University of Tennessee, Knoxville, TN 37996, USA.
⁴ Department of Chemistry, Tennessee Technological University, 55 University Drive, Cookeville, TN 38501, USA.
⁵ University of Tennessee/Oak Ridge National Laboratory Center for Molecular Biophysics, Oak Ridge National Laboratory, 1 Bethel Valley Road, Oak Ridge, TN 37830, USA.
⁶ Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN 38163, USA.

† Corresponding author. Email: dquarles@uthsc.edu

* Present address: Applied Chemicals and Materials Division Material Measurement Laboratory, Thermodynamics Research Center, National Institute of Standards and Technology, 325 Broadway, MS 647.01, Boulder, CO 80305, USA.

要約

線維芽細胞増殖因子-23（FGF-23）は、α-Klotho（α-KL）およびFGF受容体（FGFR）からなる二成分受容体複合体と相互作用し、腎臓におけるリン酸およびビタミンDの代謝を調節する。低リン酸血症を引き起こす過剰なFGF-23産生は、遺伝的に受け継がれるか、慢性腎臓疾患に伴って起こる。他の症状の中でも、低リン酸血症はビタミンDの欠乏および骨軟化障害のくる病を引き起こす。受容体複合体を標的とする現在の治療法は、臨床的には有用性が限られている。われわれは、計算的手法による、構造情報に基づくアンサンブルドッキングおよび仮想ハイスループットスクリーニング法を用いて、FGFR/α-KL複合体のFGF-23誘導性活性化を選択的に阻害すると予測される4つの新規化合物を同定した。さらなるモデリングおよび機能解析により、Zinc13407541はFGF-23に結合し、そのFGFR1/α-KL複合体との相互作用を阻害することが分かった。異種細胞発現系における実験は、Zinc13407541選択的にα-KL依存性FGF-23シグナル伝達を阻害することを示した。 Zinc13407541はまた、ex vivoで単離された腎尿細管におけるFGF-23シグナル伝達を阻害し、マウスモデルにおける過剰FGF-23の低リン酸血症作用を部分的に改善させた。これらの化学プローブは、過剰FGF-23により引き起こされる疾患を治療するリード化合物を開発するためのプラットフォームを提供する。

Citation: Z. Xiao, D. Riccardi, H. A. Velazquez, A. L. Chin, C. R. Yates, J. D. Carrick, J. C. Smith, J. Baudry, L. D. Quarles, A computationally identified compound antagonizes excess FGF-23 signaling in renal tubules and a mouse model of hypophosphatemia. Sci. Signal. 9, ra113 (2016).