活性酸素種は全身性エリテマトーデスにおけるウイルス非依存性MAVSオリゴマー化を誘発する

Sci. Signal. 29 Nov 2016:
Vol. 9, Issue 456, pp. ra115
DOI: 10.1126/scisignal.aaf1933

Iwona A. Buskiewicz^1,*, Theresa Montgomery¹, Elizabeth C. Yasewicz¹, Sally A. Huber¹, Michael P. Murphy², Richard C. Hartley³, Ryan Kelly⁴, Mary K. Crow⁵, Andras Perl⁴, Ralph C. Budd⁶, and Andreas Koenig^1,6,*

¹ Department of Pathology, Vermont Center for Immunology and Infectious Diseases, University of Vermont, Burlington, VT 05405, USA.
² MRC Mitochondrial Biology Unit, Wellcome Trust/MRC Building, Cambridge CB2 0XY, UK.
³ WestCHEM School of Chemistry, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, UK.
⁴ Upstate University Hospital, State University of New York, Rheumatology Clinic, Syracuse, NY 13202, USA.
⁵ Hospital for Special Surgery, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10021, USA.
⁶ Department of Medicine, Vermont Center for Immunology and Infectious Diseases, University of Vermont, Burlington, VT 05405, USA.

* Corresponding author. Email: akoenig@uvm.edu (A.K.); ibuskiew@uvm.edu (I.A.B.)

要約

I型インターフェロン（IFN）によって誘導される遺伝子発現の亢進は、ウイルス感染および全身性エリテマトーデス（SLE）の特徴である。本研究では、通常、ウイルス感染中にレチノイン酸誘導遺伝子I（RIG-I）様ヘリカーゼと複合体を形成するミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達（MAVS）タンパク質が、RIG-Iヘリカーゼとは独立して、酸化ストレスによって活性化されることを示した。また、化学的に発生させた酸化ストレスは、MAVSオリゴマーの形成を刺激し、ミトコンドリアの過分極並びにアデノシン三リン酸産生および予備呼吸能の減少に至った。これらは、同様に処理したMAVS欠損細胞では認められない反応であった。SLE患者の末梢血リンパ球もI型IFN分泌亢進及びミトコンドリア酸化ストレスと相関する自発的MAVSオリゴマー化を呈した。さらに、ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤MitoQによるミトコンドリア活性酸素種（ROS）の阻害は、MAVSオリゴマー化及びI型IFN産生を防いだ。サハラ以南のアフリカ人の30%にみられ、SLE患者におけるI型IFN分泌減少及び疾患重症度低下と関連のあるMAVS-C79Fバリアントを発現している細胞では、ROS依存性MAVSオリゴマー化及びI型IFN産生が少なかった。MAVS-C79Fバリアント発現患者では、健康対照と比較して、血漿中オリゴマー化MAVSの量も少なかった。これらの所見を合わせると、SLE患者における酸化ストレスによるMAVSオリゴマー化は本症候群の特徴であるI型IFNシグナチャーに寄与していると考えられる。

Citation: I. A. Buskiewicz, T. Montgomery, E. C. Yasewicz, S. A. Huber, M. P. Murphy, R. C. Hartley, R. Kelly, M. K. Crow, A. Perl, R. C. Budd, A. Koenig, Reactive oxygen species induce virusindependent MAVS oligomerization in systemic lupus erythematosus. Sci. Signal. 9, ra115 (2016).