アンタゴニスト抗体でTNFR2を叩いて卵巣がん細胞と腫瘍関連T_regsの増殖を阻害する

Sci. Signal. 17 Jan 2017
Vol. 10, Issue 462,
DOI: 10.1126/scisignal.aaf8608

Heather Torrey¹, John Butterworth¹, Toshiyuki Mera¹, Yoshiaki Okubo¹, Limei Wang¹, Danielle Baum¹, Audrey Defusco¹, Sara Plager¹, Sarah Warden¹, Daniel Huang¹, Eva Vanamee¹, Rosemary Foster², and Denise L. Faustman^1,*

¹ Immunobiology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02129, USA.
² Department of Obstetrics and Gynecology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Vincent Center for Reproductive Biology, Boston, MA 02114, USA.

^* Corresponding author. Email: faustman@helix.mgh.harvard.edu

要約

制御性T細胞（T_regs）の選択的阻害薬の欠如や、高頻度で発現される細胞表面のがん遺伝子を介して腫瘍を直接標的とする広く適用可能な治療法の欠如は、がん治療の大きな障壁になっている。腫瘍壊死因子受容体2（TNFR2）は、免疫を高度に抑制するT_regs限定的に高発現し、またヒト腫瘍においてがん遺伝子として存在するため、標的タンパク質として魅力的である。われわれは、アンタゴニスト抗体を用いたTNFR2阻害の効果を特徴づけした。培養アッセイでは、2つのTNFR2アンタゴニストがT_regの増殖を阻害し、正常細胞から分泌される可溶性TNFR2の量を減少させ、エフェクターT細胞の増殖を可能にすることを見出した。このようなアンタゴニスト活性は、天然のTNFR2アゴニストであるTNFを添加した場合にも認められた。この2つのTNFR2抗体は、卵巣がんの腹水から単離されたT_regsを、健康なドナー検体から単離されたT_regsよりも強力に死滅させたことから、腫瘍微小環境に対して特異性をもつ可能性が示唆された。また、この2つのTNFR2アンタゴニストは、細胞表面にTNFR2が豊富に存在するOVCAR3卵巣がん細胞を死滅させた。これらの抗体は、細胞表面TNFR2の逆平行二量体を安定化させた。この安定化によって、TNFR2は、核因子κB経路を活性化して細胞増殖を引き起こすことができなくなる。今回のデータは、腫瘍細胞と免疫抑制性腫瘍関連T_regsを標的とすることによって、TNFR2アンタゴニスト抗体がTNFR2陽性がんの有効な治療法になり得ることを示している。

Citation: H. Torrey, J. Butterworth, T. Mera, Y. Okubo, L. Wang, D. Baum, A. Defusco, S. Plager, S. Warden, D. Huang, E. Vanamee, R. Foster, D. L. Faustman, Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associated T_regs. Sci. Signal. 10, eaaf8608 (2017).