AMPKはエピジェネティック因子であるDNMT1、RBBP7およびHAT1のリン酸化によりミトコンドリアの生合成と機能を促進する

Sci. Signal 31 Jan 2017:
Vol. 10, Issue 464,
DOI: 10.1126/scisignal.aaf7478

Traci L. Marin^1,2,3,*, Brendan Gongol^1,2,3,*, Fan Zhang⁴, Marcy Martin^1,5, David A. Johnson², Han Xiao², Yinsheng Wang⁴, Shankar Subramaniam⁶, Shu Chien^5,6, and John Y.-J. Shyy^5,†

¹ Department of Biochemistry, University of California, Riverside, Riverside, CA 92521, USA.
² Division of Biomedical Sciences, University of California, Riverside, Riverside, CA 92521, USA.
³ Department of Cardiopulmonary Sciences, Loma Linda University, Loma Linda, CA 92350, USA.
⁴ Department of Chemistry, University of California, Riverside, Riverside, CA 92521, USA.
⁵ Department of Medicine, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
⁶ Departments of Bioengineering, Cellular and Molecular Medicine, and Computer Science and Engineering, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.

† Corresponding author. Email: jshyy@ucsd.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

アデノシン一リン酸（AMP）活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、直接的には代謝酵素および栄養トランスポーターをリン酸化することで、さらに間接的にはミトコンドリアの生合成と機能に関与する核遺伝子のトランス活性化を促進することで、細胞エネルギーのホメオスタシスのマスター制御因子として働く。われわれはAMPKを介した遺伝子発現の誘導の機序を検討した。ヌクレオソームのリモデリングに関与する、DNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）、網膜芽細胞腫結合タンパク質7（RBBP7）およびヒストンアセチル化酵素1（HAT1）という3つのタンパク質において、AMPKリン酸化コンセンサス配列を同定した。DNMT1は、プロモーターへの転写因子のアクセスを制限するDNAメチル化を媒介し、またこれはRBBP7により阻害される。HAT1によるヒストンのアセチル化は、転写を支持する緩んだクロマチン-DNA構造を作り出す。AMPKを介したリン酸化により、HAT1の活性化とDNMT1の阻害に至った。DNMT1については、この阻害はリン酸化の直接作用と、RBBP7との相互作用が亢進した結果の両方であった。ヒト臍帯静脈細胞において、薬剤によるAMPKの活性化または拍動剪断応力はヌクレオソームのリモデリングを引き起こすとともにシトシンのメチル化を減少させ、その結果、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ共役因子-1α（PGC-1α）、転写因子A（Tfam）および脱共役タンパク質2および3（UCP2およびUCP3）など、ミトコンドリアの生合成および機能に関与する因子をコードする核遺伝子の発現が亢進した。同様の作用が、薬理学的AMPK活性化剤が投与されたマウスの大動脈でも認められ、これらの作用はAMPK2αを必要とした。これらの結果は、ヌクレオソームのリモデリングを通じた、AMPKを介したミトコンドリア遺伝子の発現に関するわれわれの理解を深めるものである。

Citation: T. L. Marin, B. Gongol, F. Zhang, M. Martin, D. A. Johnson, H. Xiao, Y. Wang, S. Subramaniam, S. Chien, J. Y.-J. Shyy, AMPK promotes mitochondrial biogenesis and function by phosphorylating the epigenetic factors DNMT1, RBBP7, and HAT1. Sci. Signal. 10, eaaf7478 (2017).