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MDM2 E3リガーゼ活性のアセチル化依存性調節が発がん機能を決定する

Acetylation-dependent regulation of MDM2 E3 ligase activity dictates its oncogenic function

Research Article

Sci. Signal. 14 Feb 2017:
Vol. 10, Issue 466,
DOI: 10.1126/scisignal.aai8026

Naoe T. Nihira1, Kohei Ogura1,2, Kouhei Shimizu1,3, Brian J. North1, Jinfang Zhang1, Daming Gao1,4, Hiroyuki Inuzuka1,3,*, and Wenyi Wei1,*

1 Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2 Department of Infectious Diseases, National Center for Global Health and Medicine, Tokyo 162-8655, Japan.
3 Center for Advanced Stem Cell and Regenerative Research, Tohoku University Graduate School of Dentistry, Sendai 980-8575, Japan.
4 Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 320 Yue-yang Road, Shanghai 200031, China.

* Corresponding author. Email: wwei2@bidmc.harvard.edu (W.W.); hinuzuka@bidmc.harvard.edu (H.I.)

要約

ヒトのがんにおいては、発がん性E3ユビキチンリガーゼであるMDM2(murin double minute 2)の異常活性化が高頻度に認められる。MDM2は、腫瘍抑制因子p53タンパク質をユビキチン化し、プロテアソームを介する分解を引き起こすことにより、p53の腫瘍抑制活性を制限する。その一方で、自己ユビキチン化することにより、MDM2はみずからを分解の標的とし、p53腫瘍抑制経路を促進するが、この過程は、脱ユビキチン化酵素であるヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ(HAUSP)によって拮抗される可能性がある。われわれは、MDM2の基質特異性の調節を検討し、アセチル化酵素p300を介するMDM2のアセチル化および安定化が、自己ユビキチン化を阻害することによりE3リガーゼ活性をp53の方に切り替える、分子スイッチであることを見出した。in vitroおよびがん細胞株において、p300を介するMDM2のLys182 およびLys185 でのアセチル化により、HAUSPがMDM2に結合し、おそらくは脱ユビキチン化して、安定化させることが可能になった。核移行シグナルドメイン内でのこのアセチル化によって、酸性ドメインとの相互作用が低下し、続いて、MDM2の酸性ドメインとRINGドメインのあいだの相互作用が増加し、HAUSPがMDM2の酸性ドメインに結合できるようになり、MDM2活性が自己ユビキチン化からp53ユビキチン化に切り替えられた。しかし、エトポシド曝露により遺伝毒性ストレスを受けると、脱アセチル化酵素サーチュイン1(SIRT1)がMDM2のLys182およびLys185を脱アセチル化し、それによって自己ユビキチン化が促進されるとともに、p53のユビキチン化とそれに続く分解が減少し、p53依存性アポトーシスが増加した。したがってこの研究は、動的なアセチル化がMDM2の基質特異性の調節における分子スイッチであることを示しており、MDM2/p53細胞生存系の翻訳後調節に関するさらなる知見を明らかにしている。

Citation: N. T. Nihira, K. Ogura, K. Shimizu, B. J. North, J. Zhang, D. Gao, H. Inuzuka, W. Wei, Acetylation-dependent regulation of MDM2 E3 ligase activity dictates its oncogenic function. Sci. Signal. 10, eaai8026 (2017).

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