hERG1チャネルのコンフォメーション状態はインテグリンの会合、下流のシグナル伝達、およびがんの進行を決定する

Sci. Signal. 04 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 473, eaaf3236
DOI: 10.1126/scisignal.aaf3236

Andrea Becchetti¹, Silvia Crescioli², Francesca Zanieri², Giulia Petroni², Raffaella Mercatelli³, Stefano Coppola⁴, Luca Gasparoli², Massimo D'Amico⁵, Serena Pillozzi², Olivia Crociani², Matteo Stefanini⁵, Antonella Fiore², Laura Carraresi⁵, Virginia Morello^6,*, Sagar Manoli², Maria Felice Brizzi⁷, Davide Ricci⁸, Mauro Rinaldi⁸, Alessio Masi^2,†, Thomas Schmidt⁴, Franco Quercioli³, Paola Defilippi⁴, and Annarosa Arcangeli^2,‡

¹ Department of Biotechnology and Biosciences, University of Milano-Bicocca, Piazza della Scienza 2, 20126 Milano, Italy.
² Department of Experimental and Clinical Medicine, University of Firenze, Viale G.B. Morgagni 50, 50134 Firenze, Italy.
³ Consiglio Nazionale delle Ricerche-Istituto Nazionale di Ottica, Via N. Carrara 1, 50019 Sesto Fiorentino, Italy.
⁴ Physics of Life Processes, Huygens-Kamerlingh Onnes Laboratory, Leiden University, Niels Bohrweg 2, 2333 CA Leiden, Netherlands.
⁵ Di.V.A.L. Toscana SRL, Via Madonna del Piano 6, 50019 Sesto Fiorentino, Italy.
⁶ Department of Molecular Biotechnology and Health Sciences, University of Torino, Via Nizza 52, 10126 Torino, Italy.
⁷ Department of Medical Sciences, University of Torino, Corso Dogliotti 14, 10126 Torino, Italy.
⁸ Department of Surgical Sciences, University of Torino, Corso Dogliotti 14, 10126 Torino, Italy.

‡ Corresponding author. Email: annarosa.arcangeli@unifi.it

* Present address: Institute for Cancer Research and Treatment, Strada Provinciale 142, 10060 Candiolo, Italy.

† Present address: Section of Pharmacology and Toxicology, Department of Neuroscience, Psychology, Drug Research and Child Health, University of Firenze, Viale Pieraccini 6, 50134 Firenze, Italy.

要約

イオンチャネルは、インテグリンと呼ばれる細胞間および細胞-細胞外マトリックス（ECM）間の膜貫通受容体を介して、正常および腫瘍細胞における細胞増殖、分化、遊走を調節する。ヒトether-à-go-go関連遺伝子1（hERG1）チャネルを介するK⁺流は、心筋細胞などの興奮性細胞における活動電位発火を形成する。その存在量は、腫瘍において異常に高いことが多く、そこでインテグリンが媒介するシグナル伝達を変調させる。われわれは、hERG1がヒトがん細胞の細胞膜でβ₁インテグリンサブユニットと相互作用することを見出した。この相互作用は、β₁インテグリン-hERG1の相互作用を遮断するhERG1補助サブユニットKCNE1（カリウム電位依存性チャンネルサブファミリーE調節サブユニット1）の存在のため、心筋細胞では検出されなかった。開口hERG1チャネルは、閉鎖チャネルと同じように強くはβ₁インテグリンと相互作用しなかったが、正常およびがん細胞の両方において、接着斑キナーゼ（FAK）のTyr³⁹⁷におけるインテグリン依存性リン酸化を活性化するのに、hERG1チャネルを通る電流が必要であった。免疫不全マウスでは、K⁺流を損なったhERG1の型を発現する乳がん細胞の増殖は阻害され、hERG1/β₁インテグリン相互作用が途絶された場合は、乳がん細胞の転移が減少した。われわれは、がん細胞におけるβ₁インテグリンのhERG1チャネルとの相互作用が、hERG1のコンフォメーション状態に依存し、腫瘍進行の異なる局面に影響を及ぼす別々のシグナル伝達経路を刺激すると結論づけた。

Citation: A. Becchetti, S. Crescioli, F. Zanieri, G. Petroni, R. Mercatelli, S. Coppola, L. Gasparoli, M. D'Amico, S. Pillozzi, O. Crociani, M. Stefanini, A. Fiore, L. Carraresi, V. Morello, S. Manoli, M. F. Brizzi, D. Ricci, M. Rinaldi, A. Masi, T. Schmidt, F. Quercioli, P. Defilippi, A. Arcangeli, The conformational state of hERG1 channels determines integrin association, downstream signaling, and cancer progression.. Sci. Signal. 10, eaaf3236 (2017).