• ホーム
  • YAPを介した機械的シグナル伝達が損傷に対するポドサイトの応答を決定する

YAPを介した機械的シグナル伝達が損傷に対するポドサイトの応答を決定する

YAP-mediated mechanotransduction determines the podocyte’s response to damage

Research Article

Sci. Signal. 11 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 474, eaaf8165
DOI: 10.1126/scisignal.aaf8165

Markus M. Rinschen1,2,3,4, Florian Grahammer5,6,*, Ann-Kathrin Hoppe1,2,*, Priyanka Kohli1,2,3, Henning Hagmann1,2, Oliver Kretz5,6,7, Sabine Bertsch1,2, Martin H?hne1,2,3,4, Heike G?bel8, Malte P. Bartram1,2, Rajesh Kumar Gandhirajan1, Marcus Kr?ger2,3, Paul-Thomas Brinkkoetter1,2, Tobias B. Huber5,6,9,10, Martin Kann1,2, Sara A. Wickstr?m3,11, Thomas Benzing1,2,3,4,†, and Bernhard Schermer1,2,3,4,†

1 Department of Internal Medicine II, University of Cologne, Cologne, Germany.
2 Center for Molecular Medicine Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany.
3 Cologne Cluster of Excellence in Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases, University of Cologne, Cologne, Germany.
4 Systems Biology of Ageing Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany.
5 Department of Medicine IV, Medical Center and Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
6 III. Medical Clinic and Polyclinic, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany.
7 Department of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
8 Institute of Pathology, University of Cologne, Cologne, Germany.
9 BIOSS Centre for Biological Signalling Studies, Albert-Ludwigs-University Freiburg, Freiburg, Germany.
10 Center for Biological Systems Analysis (ZBSA), Albert-Ludwigs-University Freiburg, Freiburg, Germany.
11 Skin Homeostasis and Ageing, Paul Gerson Unna Research Group, Max Planck Institute for Biology of Ageing, Cologne, Germany.

† Corresponding author. Email: thomas.benzing@uk-koeln.de (T.B.); bernhard.schermer@uk-koeln.de (B.S.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
ポドサイトは腎濾過バリアとなる最終分化細胞である。この細胞には生理的な濾過圧と著しい機械的歪みが加わっており、それらは種々の腎臓病においてさらに増加すると考えられる。損傷がこれらの細胞の細胞骨格の再構築および形態学的変化を引き起こすとき、この濾過バリアが損なわれ、尿中へのタンパク質の漏出(タンパク尿と呼ばれる状態)がもたらされると考えられる。われわれは時間分解プロテオミクスを用い、タンパク尿発症前のラット糸球体性疾患モデルにおいてポドサイトの損傷が転写コアクチベーターYAPの活性およびYAP標的遺伝子の発現を刺激することを明らかにした。大半の細胞種においてYAPとそのオルソログであるTAZの活性は機械的ストレスにより上昇するものの、硬い基質上で増殖したヒトおよびマウスの培養ポドサイト株では、損傷によってYAPおよびTAZの活性が低下した。これらの細胞を軟性のマトリクス上で培養したり、ストレスファイバーの形成を阻害したりすることで、生体内で観察される損傷誘発性のYAP上方制御が再現された。このことは、ポドサイトでは機械的シグナル伝達依存性のYAP活性化という機構があることを示唆している。培養したポドサイトにおけるYAPの過剰発現は、線維化に寄与すると考えられる細胞外マトリクス関連タンパク質の存在量を増加させた。また、マウスの糸球体性疾患モデルではYAP活性が亢進しており、糸球体性疾患患者からの腎生検においてYAPの標的であるCTGFは高発現していた。マウスにおけるヒトYAPの過剰発現は軽度タンパク尿を誘導したが、ラットにおけるYAPとそのパートナーであるTEAEの相互作用の薬理学的阻害は糸球体性疾患を改善し、糸球体における損傷誘発性の機械的シグナル伝達を減少させた。このようにYAP依存性機械的シグナル伝達の撹乱は、一部の糸球体性疾患の治療標的候補である。

Citation: M. M. Rinschen, F. Grahammer, A.-K. Hoppe, P. Kohli, H. Hagmann, O. Kretz, S. Bertsch, M. H?hne, H. G?bel, M. P. Bartram, R. K. Gandhirajan, M. Kr?ger, P.-T. Brinkkoetter, T. B. Huber, M. Kann, S. A. Wickstr?m, T. Benzing, B. Schermer, YAP-mediated mechanotransduction determines the podocyte's response to damage. Sci. Signal. 10, eaaf8165 (2017).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2017年4月11日号

Editor's Choice

Hippoによって調節される抗ウイルス防御

Research Article

転写因子MAFKは標的GPNMBを介してトリプルネガティブ乳がん細胞のEMTと悪性進行を誘導する

YAPを介した機械的シグナル伝達が損傷に対するポドサイトの応答を決定する

Research Resources

タンパク質ホスファターゼのゲノミクスと進化

最新のResearch Article記事

2018年5月1日号

核内PTENはマイクロRNAレギュロンの成熟を促進し、敗血症のMyD88依存的感受性を制限する

VEGF-ニューロピリン-2シグナル伝達はRac GAP β2-キメリンのTAZ媒介性抑制によって乳がん細胞における幹様形質を促進する

IKKαとLC3の相互作用がTLR9含有LAPosomeを介してI型インターフェロン産生を促進する

モノラウリン酸グリセロールはLATとSLP-76ミクロクラスターとの結合を遮断することにより糸状仮足の形成を誘導する

2018年4月24日号

マイトファジーはパーキン依存性UCP1非依存性の機構を介してベージュ脂肪細胞維持を制御する