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IRE1αはアポトーシス抵抗性を付与することによってウイルス感染を促進する

IRE1α promotes viral infection by conferring resistance to apoptosis

Research Article

Sci. Signal. 06 Jun 2017:
Vol. 10, Issue 482, eaai7814
DOI: 10.1126/scisignal.aai7814

Susan L. Fink1,2,3,*, Teshika R. Jayewickreme1, Ryan D. Molony1, Takao Iwawaki4, Charles S. Landis5, Brett D. Lindenbach6,7, and Akiko Iwasaki1,8,*

1 Department of Immunobiology, Yale University, New Haven, CT 06520, USA.
2 Department of Laboratory Medicine, Yale University, New Haven, CT 06520, USA.
3 Department of Laboratory Medicine, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
4 Division of Cell Medicine, Department of Life Science, Medical Research Institute, Kanazawa Medical University, Uchinada, Ishikawa, Japan.
5 Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
6 Department of Microbial Pathogenesis, Yale University, New Haven, CT 06520, USA.
7 Department of Comparative Medicine, Yale University, New Haven, CT 06520, USA.
8 Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD 20814, USA.

* Corresponding author. Email: akiko.iwasaki@yale.edu (A.I.); sfink@uw.edu (S.L.F.)

要約
小胞体ストレス応答(UPR)は、タンパク質フォールディングストレスを検知し緩和する、古くからの細胞経路である。UPRの構成要素であるXボックス結合タンパク質1(XBP1)とイノシトール要求酵素1α(IRE1α)は、I型インターフェロン(IFN)応答を促進する。われわれは、 Xbp1欠損マウスの胚線維芽細胞およびマクロファージにおいて、抗ウイルス抵抗性が障害されていることを見出した。しかし、その原因は、I型IFN応答の欠損ではなく、むしろXbp1欠損細胞がウイルス誘導性のアポトーシスを起こせないことであった。野生型細胞では、アポトーシスを起こす能力により感染が制限された。Xbp1欠損細胞は概して、ヌクレアーゼIRE1αの活性化が関わる間接的機構を介して、内因性のアポトーシス経路に抵抗性を示した。アポトーシス促進性マイクロRNAであるmiR-125aの存在量のIRE1α依存的な減少と、それに対応する、抗アポトーシス性Bcl-2ファミリーメンバーの量の増加が認められた。XBP1非欠損細胞におけるC型肝炎ウイルス(HCV)タンパク質NS4BによるIRE1αの活性化も、アポトーシス抵抗性を付与し、ウイルス複製を促進した。さらにわれわれは、HCV感染患者から得た肝生検検体において、健常対照者の肝臓と比較して、IRE1αの活性化とmiR-125a存在量の減少の証拠を見出した。われわれの結果は、ウイルス感染細胞におけるIRE1αの生存促進性の役割を明らかにしており、IFN非依存的な抗ウイルス療法の標的候補を示唆している。

Citation: S. L. Fink, T. R. Jayewickreme, R. D. Molony, T. Iwawaki, C. S. Landis, B. D. Lindenbach, A. Iwasaki, IRE1α promotes viral infection by conferring resistance to apoptosis.Sci. Signal. 10, eaai7814 (2017).

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