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STINGは外来性DNAに応答したKu70を介するIFN-λ1産生に必須のメディエーターである

STING is an essential mediator of the Ku70-mediated production of IFN-λ1 in response to exogenous DNA

Research Article

Sci. Signal. 18 Jul 2017:
Vol. 10, Issue 488, eaah5054
DOI: 10.1126/scisignal.aah5054

Hongyan Sui1, Ming Zhou2,*, Hiromi Imamichi3, Xiaoli Jiao1, Brad T. Sherman1, H. Clifford Lane3, and Tomozumi Imamichi1,†

1 Laboratory of Human Retrovirology and Immunoinformatics, Applied and Developmental Research Directorate, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, MD 21702, USA.

2 Laboratory of Proteomics and Analytical Technologies, Cancer Research Technology Program, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, MD 21702, USA.

3 Laboratory of Immunoregulation, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

† Corresponding author. Email: timamichi@mail.nih.gov

* Present address: Inova Schar Cancer Institute, Inova Health System, Annandale, VA 22003, USA.

要約
われわれは以前に、DNA修復タンパク質複合体のサブユニットであるKu70が、ヒト初代細胞および細胞株によるインターフェロン-λ1(IFN-λ1)の産生を誘導する、細胞質DNAセンサーであることを突き止めた。IFN-λ1はIII型IFNであり、I型IFN(IFN-α、IFN-β)と同程度の抗ウイルス活性を示す。われわれは、自然免疫アダプタータンパク質STING(IFN遺伝子の刺激因子)を欠損したヒト胚性腎(HEK)293T細胞が、STINGで再構成されない限り、DNAに応答してIFN-λ1を産生しないことを観察した。逆に、親細胞であるHEK 293細胞は、外来性DNAに曝された後にIFN-λ1を産生した。しかし、CRISPR(集まって規則的に間を空けて配置された短い回文配列の繰り返し)/Cas9ゲノム編集システムによりHEK 293細胞のSTINGをノックアウトすると、この応答は消失した。われわれは、共焦点顕微鏡法により、内在性Ku70が核内に位置し、DNA曝露を受けると細胞質に移動して、STINGと複合体を形成することを示した。さらに、Ku70のDNA結合ドメインが、Ku70-STING複合体の形成に必須であった。初代培養ヒトマクロファージのSTINGをノックダウンすると、DNAのトランスフェクションまたはDNAウイルスHSV-2(単純ヘルペスウイルス2型)の感染に応答してIFN-λ1を産生する能力が、阻害された。これらのデータを総合すると、STINGは、外来性DNAまたはDNAウイルス感染に対する、Ku70を介するIFN-λ1自然免疫応答を仲介することが示唆される。

Citation: H. Sui, M. Zhou, H. Imamichi, X. Jiao, B. T. Sherman, H. C. Lane, T. Imamichi, STING is an essential mediator of the Ku70-mediated production of IFN-λ1 in response to exogenous DNA. Sci. Signal. 10, eaah5054 (2017).

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