プロテインキナーゼN3はWnt5a-Ror2シグナル伝達に応答して破骨細胞による骨吸収を促進する

Sci. Signal. 29 Aug 2017:
Vol. 10, Issue 494, eaan0023
DOI: 10.1126/scisignal.aan0023

Shunsuke Uehara¹, Nobuyuki Udagawa¹, Hideyuki Mukai², Akihiro Ishihara³, Kazuhiro Maeda⁴, Teruhito Yamashita⁵, Kohei Murakami¹, Michiru Nishita⁶, Takashi Nakamura⁷, Shigeaki Kato^8,9, Yasuhiro Minami⁶, Naoyuki Takahashi⁵, and Yasuhiro Kobayashi^5,*

¹ Department of Biochemistry, Matsumoto Dental University, Shiojiri, Nagano 399-0781, Japan.
² Biosignal Research Center, Kobe University, Kobe, Hyogo 657-8501, Japan.
³ Department of Periodontology, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo 113-0034, Japan.
⁴ Department of Orthopedic Surgery, The Jikei University School of Medicine, Tokyo 105-8461, Japan.
⁵ Institute for Oral Science, Matsumoto Dental University, Shiojiri, Nagano 399-0781, Japan.
⁶ Department of Physiology and Cell Biology, Graduate School of Medicine, Kobe University, Kobe, Hyogo 650-0017, Japan.
⁷ Department of Biochemistry, Tokyo Dental College, Tokyo 101-0061, Japan.
⁸ Center for Regional Cooperation, Iwaki Meisei University, Iwaki, Fukushima 970-8551, Japan.
⁹ Research Institute of Innovative Medicine, Tokiwa Foundation, Iwaki, Fukushima 972-8322, Japan.

* Corresponding author. Email: ykoba@po.mdu.ac.jp

要約
破骨細胞の細胞骨格再編成によるアクチンリングの形成は、これらの細胞が骨に付着し、骨基質を吸収するために必要である。われわれは、Wnt5aの受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体2（Ror2）を介するシグナル伝達が、破骨細胞の骨吸収活性を促進する経路を明らかにした。Wnt5aがRor2に結合すると、細胞骨格再編成に関与する低分子GTPaseであるRhoが刺激された。続いて、RhoエフェクターキナーゼPkn3が、アクチンリング形成に重要な非受容体型チロシンキナーゼc-Srcに結合し、その活性を高めた。Ror2を破骨細胞特異的に欠損した（Ror2^ΔOcl/ΔOcl）マウスでは、骨量が増加した。これらのマウスに由来する破骨細胞では、骨吸収とアクチンリング形成の障害が認められ、これらの欠損は、恒常的活性型RhoAの過剰発現によりレスキューされた。これらの破骨細胞では、c-SrcとPkn3の相互作用の低下と、c-Srcキナーゼ活性の低下も認められた。Ror2^ΔOcl/ΔOcl マウスと同様に、 Pkn3 が全身で欠損した（Pkn3^−/−）マウスでも、骨量が増加した。Pkn3^−/− マウスに由来する破骨細胞の骨吸収活性を回復させるには、Pkn3のプロリンリッチ領域とキナーゼドメインが必要であった。したがって、Pkn3はWnt5a-Ror2-Rhoシグナル伝達の下流で骨吸収を促進し、この経路は、骨粗鬆症や関節リウマチ、歯周疾患などの骨疾患の治療標的となる可能性がある。

Citation: S. Uehara, N. Udagawa, H. Mukai, A. Ishihara, K. Maeda, T. Yamashita, K. Murakami, M. Nishita, T. Nakamura, S. Kato, Y. Minami, N. Takahashi, Y. Kobayashi, Protein kinase N3 promotes bone resorption by osteoclasts in response to Wnt5a-Ror2 signaling. Sci. Signal.10, eaan0023 (2017).