腫瘍微小環境において制御性T細胞表面結合型TGF-βを遮断するとエフェクターT細胞の機能抑制が解除される

Sci. Signal. 29 Aug 2017:
Vol. 10, Issue 494, eaak9702
DOI: 10.1126/scisignal.aak9702

Sadna Budhu^1,2,*, David A. Schaer^1,*, Yongbiao Li³, Ricardo Toledo-Crow³, Katherine Panageas⁴, Xia Yang^1,2, Hong Zhong^1,2, Alan N. Houghton¹, Samuel C. Silverstein⁵, Taha Merghoub^1,2,†, and Jedd D. Wolchok^1,2,6,†

¹ Swim Across America and Ludwig Collaborative Laboratory, Immunology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
² Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
³ Research Engineering Laboratory, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
⁴ Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
⁵ Department of Physiology and Cellular Biophysics, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.
⁶ Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.

† Corresponding author. Email: merghout@mskcc.org (T.M.); wolchokj@mskcc.org (J.D.W.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
制御性T細胞（T_reg細胞）は、抗原特異的CD8⁺ T細胞による腫瘍細胞の死滅を阻害することによって抗腫瘍免疫を抑制する。関連する機構について理解を深めるために、われわれは、分離されたB16メラノーマ腫瘍のex vivoでの3次元コラーゲン・フィブリンゲル培養を使用した。この系は、抗メラノーマ免疫のin vivoでの抑制を再現しており、分離された腫瘍細胞は活性化型抗原特異的T細胞との共培養による死滅に対して抵抗性を示した。T_reg細胞枯渇マウスから切除された腫瘍をこの系で培養しても、免疫抑制は認められなかった。中和抗体を用いた実験では、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）を遮断した場合にも免疫抑制は阻止されることが示された。コラーゲン・フィブリンゲル培養由来の可溶性因子ではT細胞による腫瘍細胞の死滅は阻害されなかったことから、免疫抑制は、細胞と細胞の接触または細胞の近接に依存した。さらに、生体内２光子顕微鏡による観察では、マウスにおいて腫瘍特異的Pmel-1エフェクターT細胞が腫瘍常在T_reg細胞と物理的に相互作用することが示された。B16腫瘍から単離されたT_reg細胞単独でも、CD8⁺ T細胞による死滅を抑制するには十分であり、この抑制はT_reg細胞上の表面結合型TGF-βに依存した。CD8⁺ T細胞の免疫抑制は、細胞溶解性タンパク質グランザイムBの存在量の減少および免疫チェックポイント受容体であるプログラム細胞死タンパク質1（PD-1）の細胞表面存在量の増加と相関を示した。これらの知見は、腫瘍微小環境でT_reg細胞と抗腫瘍T細胞とが接触すると、TGF-βに依存的に抗メラノーマ免疫を阻害することを示唆しており、腫瘍内T_reg細胞の阻害が治療につながる可能性を浮き彫りにしている。

Citation: S. Budhu, D. A. Schaer, Y. Li, R. Toledo-Crow, K. Panageas, X. Yang, H. Zhong, A. N. Houghton, S. C. Silverstein, T. Merghoub, J. D. Wolchok, Blockade of surface-bound TGF-β on regulatory T cells abrogates suppression of effector T cell function in the tumor microenvironment. Sci. Signal. 10, eaak9702 (2017).