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アダプターGadsの二量体化はアダプターLATへのGadsの協同的結合を昂進させることにより抗原受容体シグナル伝達を促進する

Dimerization of the adaptor Gads facilitates antigen receptor signaling by promoting the cooperative binding of Gads to the adaptor LAT

Research Article

Sci. Signal. 26 Sep 2017:
Vol. 10, Issue 498, eaal1482
DOI: 10.1126/scisignal.aal1482

Sigalit Sukenik1, Maria P. Frushicheva2, Cecilia Waknin-Lellouche1, Enas Hallumi1, Talia Ifrach1, Rose Shalah1, Dvora Beach1, Reuven Avidan1, Ilana Oz1, Evgeny Libman1,*, Ami Aronheim3, Oded Lewinson4, and Deborah Yablonski1,†

1 Department of Immunology, Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion--Israel Institute of Technology, Haifa 3525433, Israel
2 Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
3 Department of Cell Biology and Cancer Science, Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion--Israel Institute of Technology, Haifa 3525433, Israel.
4 Department of Biochemistry, Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion--Israel Institute of Technology, Haifa 3525433, Israel.

† Corresponding author. Email: debya@tx.technion.ac.il

* Present address: MediWound Ltd., Yavne, Israel.

要約
アダプタータンパク質LAT(活性化T細胞のリンカー)を中心とするシグナルソームの正確な構築は、T細胞およびマスト細胞の抗原受容体シグナル伝達に必要である。シグナルソームの構築時、細胞質アダプタータンパク質の増殖因子受容体結合タンパク質2(Grb2)ファミリーのメンバーは、リン酸化チロシン(pTyr)残基との相互作用を介してLATと協同的に結合する。われわれは、Grb2ファミリーメンバーであるShc下流Grb2関連アダプター(Gads)のSrc相同性2(SH2)ドメインを介した二量体化を示した。Gadsの二量体化はSH2ドメイン境界面を介してなされるが、この面はpTyr結合ポケットとは別の場所であり、対になったGadsのLATへの協同的、優先的結合を促進した。数理モデルにより定量化された、このSH2ドメインに内在的な協同的機構は、LAT分子の一重、二重リン酸化状態をGadsが区別することを可能にした。二量体化境界面の突然変異による不活性化は、協同性を低下させ、T細胞およびマスト細胞におけるGadsシグナル伝達を妨げた。Gadsの二量体化依存的、協同的なLATへの結合は、不完全にリン酸化されたLAT分子とのシグナルソーム形成を減少させることにより抗原受容体の感受性を増加させ、それにより完全なシグナルソームの形成に優先させる可能性がある。

Citation: S. Sukenik, M. P. Frushicheva, C. Waknin-Lellouche, E. Hallumi, T. Ifrach, R. Shalah, D. Beach, R. Avidan, I. Oz, E. Libman, A. Aronheim, O. Lewinson, D. Yablonski, Dimerization of the adaptor Gads facilitates antigen receptor signaling by promoting the cooperative binding of Gads to the adaptor LAT. Sci. Signal. 10, eaal1482 (2017).

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