ゲノムワイド機能解析によりリンパ管内皮細胞の遊走およびリモデリングの中心的なシグナル伝達調節因子が明らかに

Sci. Signal. 03 Oct 2017:
Vol. 10, Issue 499, eaal2987
DOI: 10.1126/scisignal.aal2987

Steven P. Williams^1,2,3,*,†, Adam F. Odell^1,4,*,‡, Tara Karnezis^1,4,§, Rae H. Farnsworth^1,4, Cathryn M. Gould⁵, Jason Li^6,4, Sophie Paquet-Fifield^1,4,¶, Nicole C. Harris^1,2,3,§, Anne Walter⁷, Julia L. Gregory⁷, Sara F. Lamont¹,⁸, Ruofei Liu^1,4, Elena A. Takano^1,9, Cameron J. Nowell^3,10, Neil I. Bower¹¹, Daniel Resnick^1,3, Gordon K. Smyth^12,13, Leigh Coultas^14,15, Benjamin M. Hogan¹¹, Stephen B. Fox¹,⁹, Scott N. Mueller⁷, Kaylene J. Simpson^5,4, Marc G. Achen^1,2,3,4, and Steven A. Stacker^1,2,3,4,‖

¹ Tumour Angiogenesis and Microenvironment Program, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
² Department of Surgery, Royal Melbourne Hospital, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
³ Ludwig Institute for Cancer Research, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria 3050, Australia.
⁴ Sir Peter MacCallum Department of Oncology, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
⁵ Victorian Centre for Functional Genomics, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
⁶ Bioinformatics Core, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
⁷ Department of Microbiology and Immunology, The University of Melbourne, at the Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
⁸ Department of Biochemistry and Genetics, La Trobe Institute for Molecular Sciences, La Trobe University, Bundoora, Victoria 3086, Australia.
⁹ Department of Pathology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
¹⁰ Centre for Dynamic Imaging, Systems Biology and Personalised Medicine Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria 3052, Australia.
¹¹ Division of Genomics of Development and Disease, Institute for Molecular Bioscience, The University of Queensland, Brisbane, Queensland 4072, Australia.
¹² School of Mathematics and Statistics, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
¹³ Bioinformatics Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria 3052, Australia.
¹⁴ Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
¹⁵ Development and Cancer Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria 3052, Australia.

‖ Corresponding author. Email: steven.stacker@petermac.org

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Cancer Functional Genomics, Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton CB10 1SA, UK.

‡ Present address: Faculty of Medicine and Health, University of Leeds, Leeds LS9 7TF, UK.

§ Present address: O'Brien Institute Department of St Vincent's Institute of Medical Research, Fitzroy, Victoria 3065, Australia.

¶ Present address: Department of Pathology, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.

要約
リンパ管は、発生、がん、肥満および免疫調節に関与する特殊化された脈管構造を構成する。リンパ管内皮細胞（LEC）の遊走は、発生または病理的要求に応答してリンパ管網を改変する過程である管成長（リンパ管形成）および管リモデリングに重要である。われわれは、ゲノムワイドsiRNAスクリーニングの公的に入手可能な結果を利用して、初代ヒトLECのマイグラトームを特徴づけ、LECの遊走を調節する個々の遺伝子およびシグナル伝達経路を同定した。われわれのデータセットを、リンパ管リモデリング、ウイルス感染および接触過敏症誘発性炎症の2つのin vivoモデルに由来する内皮細胞および間質細胞からのmRNA差次的発現データと比較し、LECの移動およびリモデリングの調節に選択的に関与する遺伝子を同定した。われわれはまた、初代血管内皮細胞におけるLECマイグラトームの最上位候補を特徴づけ、リンパ管および血管内皮に共通の機能をもつ遺伝子を同定した。これらの解析に基づいて、グリカン結合タンパク質ガレクチン-1をコードするLGALS1がin vitroおよびin vivoでリンパ管成長を促進し、リンパ内皮表現型の維持に寄与することを示した。これらの結果は、リンパ管形成およびリモデリングを制御するシグナル伝達ネットワークについての洞察を提供し、リンパ管または血管に特有の疾患に対する治療標的およびバイオマーカーを同定する可能性がある。

Citation: S. P. Williams, A. F. Odell, T. Karnezis, R. H. Farnsworth, C. M. Gould, J. Li, S. Paquet-Fifield, N. C. Harris, A. Walter, J. L. Gregory, S. F. Lamont, R. Liu, E. A. Takano, C. J. Nowell, N. I. Bower, D. Resnick, G. K. Smyth, L. Coultas, B. M. Hogan, S. B. Fox, S. N. Mueller, K. J. Simpson, M. G. Achen, S. A. Stacker, Genome-wide functional analysis reveals central signaling regulators of lymphatic endothelial cell migration and remodeling. Sci. Signal. 10, eaal2987 (2017).