マトリクス細胞タンパク質TSP1はCD47とNox1を介してヒトおよびマウス内皮細胞の老化を促進する

Sci. Signal. 17 Oct 2017:
Vol. 10, Issue 501, eaaj1784
DOI: 10.1126/scisignal.aaj1784

Daniel N. Meijles^1,2,*, Sanghamitra Sahoo^1,2, Imad Al Ghouleh^1,2,3, Jefferson H. Amaral^1,2, Raquel Bienes-Martinez¹, Heather E. Knupp¹, Shireen Attaran², John C. Sembrat^1,2, Seyed M. Nouraie⁴, Mauricio M. Rojas^1,4, Enrico M. Novelli¹, Mark T. Gladwin^1,4, Jeffrey S. Isenberg^1,2,4, Eugenia Cifuentes-Pagano^1,2, and Patrick J. Pagano^1,2,†

¹ Pittsburgh Heart, Lung and Blood Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
² Department of Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
³ Division of Cardiology, Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
⁴ Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, USA.

† Corresponding author. Email: pagano@pitt.edu

* Present address: Molecular and Clinical Sciences Research Institute, St. George's University of London, London SW17 0RE, UK.

要約
老化細胞は、細胞周期から逸脱しており、増殖しない。正常に機能する実質細胞に対する老化細胞の割合は年齢とともに増加し、そのことが組織と器官の恒常性を損なわせる。この過程の調節原理とされている老化の酸化還元理論には、議論の余地がある。われわれは、マトリクス細胞タンパク質トロンボスポンジン1（TSP1）とその受容体CD47が、NADPHオキシダーゼ1（Nox1）の活性化とそれに伴う酸化ストレスに関連し、ヒト細胞の老化や老化組織にも関連するが、近縁関係にある他のNoxアイソフォームの活性化はそれらに関連しないことを示した。ヒト内皮細胞において、TSP1は老化を促進し、細胞周期の進行と増殖を減衰させた。分子レベルでは、TSP1は、Nox1に依存した活性酸素種（ROS）産生を亢進させ、転写因子p53量の増加を引き起こした。p53は、DNA損傷応答を媒介し、Rbとp21^cip（いずれも細胞周期の進行を阻害する）を介して老化を引き起こした。Nox1を阻害すると、p53の核局在およびp21^cip量を増加させるTSP1の能力、さらにはTSPがもつ老化促進能力が遮断された。TSP1欠損マウスでは、ROSの産生、p21^cipの発現、p53の活性、加齢によって誘導される老化が抑制された。逆に、高齢者由来の肺組織では、血管におけるTSP1、Nox1、p53、p21^cip量の増加がみられた。ヒト内皮細胞のNox1を遺伝子破壊または薬理的処置によって阻害すると、TSP1を介したROS産生は減少し、細胞周期の進行は回復し、老化から保護された。まとめると、今回の結果は、内皮細胞の老化調節におけるTSP1とNox1との機能的相互作用について洞察を与え、老化過程を分子レベルで調節するための標的候補を示唆している。

Citation: D. N. Meijles, S. Sahoo, I. Al Ghouleh, J. H. Amaral, R. Bienes-Martinez, H. E. Knupp, S. Attaran, J. C. Sembrat, S. M. Nouraie, M. M. Rojas, E. M. Novelli, M. T. Gladwin, J. S. Isenberg, E. Cifuentes-Pagano, P. J. Pagano, The matricellular protein TSP1 promotes human and mouse endothelial cell senescence through CD47 and Nox1. Sci. Signal. 10, eaaj1784 (2017).