ATMはDNA損傷応答とタンパク質恒常性を遺伝学的に分離可能な経路を介して指揮する

Sci. Signal. 09 Jan 2018:
Vol. 11, Issue 512, eaan5598
DOI: 10.1126/scisignal.aan5598

Ji-Hoon Lee^1,*, Michael R. Mand^1,*, Chung-Hsuan Kao¹, Yi Zhou¹, Seung W. Ryu¹, Alicia L. Richards^2,3, Joshua J. Coon^2,3, and Tanya T. Paull^1,†

¹ Howard Hughes Medical Institute, Department of Molecular Biosciences, University of Texas at Austin, Austin, TX 78712, USA.
² Department of Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA.
³ Department of Biomolecular Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA.

† Corresponding author. Email: tpaull@utexas.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

プロテインキナーゼATMはDNA損傷応答の主要制御因子であるが、酸化ストレスにも直接応答する。ATMが欠失すると、小脳障害、がん、糖尿病、早老などの多面的症状を伴う神経変性疾患である毛細血管拡張性運動失調症が引き起こされる。われわれは、機能分離（separation-of-function）変異を用いて、DNA損傷によるATM活性化と酸化ストレスによるATM活性化を遺伝学的に分離した。そして、Mre11-Rad50-Nbs1複合体とDNA二重鎖切断によるATM活性化を欠失させると、DNA損傷に応答した細胞生存能、チェックポイント活性化、DNA末端の削り込みが損なわれることを見出した。対照的に、ATMの酸化的活性化を欠失させると、DNA損傷関連の成否への影響は最小限であったが、酸化ストレス後にATMに媒介されるチェックポイント応答の開始が阻害され、ミトコンドリア機能とオートファジーに欠損がみられた。さらに、酸化ストレスによって活性化できない変異型ATMを発現させると、広範囲でタンパク質凝集が引き起こされた。これらの結果は、ヒト細胞においてATM活性化の機構がATM活性化による細胞代謝およびDNA損傷応答への影響に直接関連することを示し、ATMをタンパク質恒常性と関連づけるものである。

Citation: J.-H. Lee, M. R. Mand, C.-H. Kao, Y. Zhou, S. W. Ryu, A. L. Richards, J. J. Coon, T. T. Paull, ATM directs DNA damage responses and proteostasis via genetically separable pat. Sci. Signal. 11, eaan5598 (2018).